[發(fā)明專利]一種手性二胺化合物的制備方法及其中間體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711326326.3
• 申請(qǐng)日: 2017-12-13
• 公開（公告）號(hào): CN109912493A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 栗增;翟其松;趙鴻斐;何先亮;張繼承;黃魯寧;陶安平;安建國(guó);陳茜;顧虹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司;浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/48
• 分類號(hào): C07D209/48;C07C269/06;C07C271/24
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本發(fā)明涉及一種手性二胺化合物的制備方法及其中間體。該手性二胺化合物是用于制備一種小分子口服抗凝藥依度沙班的關(guān)鍵中間體。該手性二胺化合物2的制備方法：以及其關(guān)鍵中間體2B。其中：R基團(tuán)優(yōu)選自甲氧基、乙氧基和二甲氨基。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種手性二胺化合物的制備方法及其中間體。該手性二胺化合物是用于制備一種小分子口服抗凝藥依度沙班的關(guān)鍵中間體。

背景技術(shù)

依度沙班是日本第一三共株式會(huì)社研制的小分子口服抗凝藥。2011年4月獲得批準(zhǔn)，2011年7月在日本上市。凝血過程中，活化的凝血因子X(FXa)將凝血酶原(FII)激活成為凝血酶(FIIa)，促使纖維蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成為新一代抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。依度沙班通過選擇性、可逆性的抑制FXa達(dá)到抑制血栓形成的目的，臨床研究驗(yàn)證了其良好的安全性、口服吸收性及抗凝血活性。依度沙班的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式1中的結(jié)構(gòu)所示。

目前，依度沙班的制備主要是由三個(gè)片段A-B-C通過構(gòu)建酰胺鍵合成。其中，手性二胺片段B是合成路線中的關(guān)鍵中間體，帶有3個(gè)手性中心。原研化合物專利CN1826333(B)報(bào)道了其合成方法，如路線1所示：

該路線從手性化合物1A出發(fā)，在1C到1D和1F到1G的兩步轉(zhuǎn)化中均使用了NaN₃這一高度易爆的危險(xiǎn)品，且反應(yīng)得到的化合物1D和1G由于帶有疊氮基團(tuán)，同樣易爆且不利于貯存。由于上述問題，該路線限制了化合物的工業(yè)制備。

原研制備專利CN101263110(B)報(bào)道了另一條相近的合成方法，如路線2所示。該路線省略了一步NaN₃轉(zhuǎn)化，在1C到1E改用氨氣乙醇溶液開環(huán)。但該開環(huán)反應(yīng)需要高溫密閉，氨氣會(huì)產(chǎn)生較大的壓力且有較大毒性，在工業(yè)生產(chǎn)中仍有較大的安全風(fēng)險(xiǎn)。

上述兩個(gè)現(xiàn)有技術(shù)還存在以下缺點(diǎn)：1.從1F到1G的轉(zhuǎn)化均采用NaN₃對(duì)甲磺酰基進(jìn)行取代，該反應(yīng)的手性選擇性不佳，產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體極難分離，手性純度低。(參見原研異構(gòu)體制備專利US2012053349A1對(duì)該反應(yīng)的描述)。2.化合物專利報(bào)道的1F到1G的轉(zhuǎn)化收率僅為30％，不但存在安全風(fēng)險(xiǎn)，還大大降低了整條路線的轉(zhuǎn)化效率，使生產(chǎn)成本居高不下，三廢排放隨之增加。3.從1G到1H的轉(zhuǎn)化，需要對(duì)疊氮進(jìn)行高壓氫化還原，反應(yīng)條件較苛刻，仍存在安全風(fēng)險(xiǎn)。4.含有NaN₃的有機(jī)溶劑和廢水不易處理，不利于環(huán)境保護(hù)。

所以，目前急需解決從1F—1G—1H的轉(zhuǎn)化問題，避免NaN₃的使用，并通過更合理的反應(yīng)控制該位置的手性純度。另外還需要提高收率以降低成本。

由于社會(huì)人口老齡化等壓力，抗凝血藥物的需求越來越大，現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)均不利于依度沙班的工業(yè)生產(chǎn)。為了降低安全風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)大產(chǎn)能，提高收率和手性純度，我方提供了新的技術(shù)方案，對(duì)該手性二胺中間體設(shè)計(jì)了全新的合成路線和制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種安全風(fēng)險(xiǎn)低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率高的手性二胺化合物2的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

該手性二胺化合物2的制備方法，通過如下的化學(xué)轉(zhuǎn)化得到：

其中：

R基團(tuán)優(yōu)選自甲氧基、乙氧基和二甲氨基。

化合物2A到化合物2B的轉(zhuǎn)化，屬于Mitsunobu反應(yīng)，采用常見且廉價(jià)的鄰苯二甲酰亞胺，在偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)與三苯基膦的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校灌彵蕉柞啺穼?duì)羥基發(fā)生取代反應(yīng)。該方法可以對(duì)手性進(jìn)行良好的控制，得到完全構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的目標(biāo)化合物2，結(jié)晶后化合物2的手性純度可達(dá)100％。