[發(fā)明專利]一種靶向無痕釋放藥物綴合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711320821.3
• 申請日: 2017-12-12
• 公開（公告）號: CN109908363B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 粟武;武春雷;房麗晶;王偉;成哲弘
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳先進技術(shù)研究院
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈

本發(fā)明涉及一種靶向無痕釋放藥物綴合物及其制備方法與應(yīng)用。具體公開了一種靶向無痕釋放藥物綴合物，其結(jié)構(gòu)為T?L?D，T代表靶向基團，L代表接頭，D代表活性成分，其中，T選自RGD肽、環(huán)RGD肽，RGD肽衍生物、RGD環(huán)肽衍生物、葉酸、穿膜肽、核酸適體、熒光染料；D為具有叔胺基的藥物活性成份，優(yōu)選為柯義巴肽A、柯義巴肽A衍生物；L為A?BC?E，BC代表酶切位點。本發(fā)明使用具有靶向作用、易合成修飾的環(huán)RGD代替價格昂貴、不易合成的抗體作為靶向分子，制備更簡單，也達到了很高的特異性靶向作用，同時在酶的特異性切割作用下，通過對氨基芐基季銨鹽的自我消除，實現(xiàn)藥物活性成分的無痕釋放。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種靶向無痕釋放藥物綴合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

柯義巴肽A(Coibamide A，Coi A)是一種高度N-甲基化的天然環(huán)酯肽，對肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病以及中樞神經(jīng)癌等細胞都具有納摩爾級的細胞毒性，同時對乳腺、中樞神經(jīng)以及卵巢癌細胞具有較好的組織選擇性。但是由于Coi A水溶性較差，不易修飾，并且體外實驗表明Coi A對正常細胞也具有較大的毒性，因此Coi A作為藥物應(yīng)用于體內(nèi)研究時受到極大的限制。研究表明，對氨基芐基季銨鹽能在酶特異性切割酰胺鍵或還原劑還原二硫鍵時，發(fā)生自我消除反應(yīng)，無痕釋放叔胺或芳香胺類藥物。本課題組的研究表明CoiA的類似物Coi A3與Coi A具有同等的細胞毒性，但合成較Coi A簡單。因此本發(fā)明擬采用Coi A3為模型，將Coi A3與對酶或還原劑敏感的含有對氨基芐基的臂(linker)連接形成季銨鹽，然后將具有靶向作用的環(huán)RGD連接在臂的另一端，形成RGD-Coi A3綴合物。當RGD-CoiA3被靶向運輸?shù)侥[瘤細胞內(nèi)時，細胞內(nèi)過表達的酶cathepsin B或谷胱甘肽將連接藥物的linker特異性切割，對氨基芐基發(fā)生自我消除，從而無痕釋放藥物。

有效的藥物遞送體系能夠?qū)⒍拘源螅狈磻?yīng)多的疏水藥物高效、快速地運送至腫瘤部位。目前研究者們多采用脂質(zhì)體、聚合物、多肽、納米材料等，通過包埋或者共價偶聯(lián)疏水藥物的方法形成納米組裝體，實現(xiàn)抗癌藥物的靶向遞送，提高藥物利用度，降低藥物毒性。2016年，Nature Chemistry報道了一種抗體-藥物綴合物無痕釋放藥物的方法(NatureChemistry，2016，8，1112-1119)。該方法針對不易修飾的叔胺和芳香胺類藥物，這些藥物能夠與對氨基芐基形成季銨鹽，在酶或氧化還原特異性切割linker時，對氨基芐基通過1,6消除，自我犧牲，無痕釋放藥物。然而該方法采用抗體作為靶向分子，雖然抗體特異性強，但其價格昂貴，不易合成，因此需要發(fā)展一種制備簡單、價格經(jīng)濟的刺激響應(yīng)的藥物綴合物，為新藥開發(fā)提供新的模式。Coi A是2008年從巴拿馬海洋藍藻Leptolyngbya sp.中分離得到的一種海洋天然產(chǎn)物。它是一種富含多個N-甲基化氨基酸的環(huán)脂肽，對多種癌細胞具有低的納摩爾級的細胞毒性，是具有潛在優(yōu)勢的抗癌先導(dǎo)化合物。但是Coi A的水溶性差，不易修飾，毒性大，使其發(fā)展至臨床藥物受到限制。本課題組自2015年對Coi A的結(jié)構(gòu)做出正確修正后，不斷地對其結(jié)構(gòu)進行改造，合成了一系列Coi A類似物，藥效關(guān)系研究表明Coi A3(N-Me-Ser(Me)-OH替換為N-Me-Ala-OH)與Coi A具有同等的細胞毒性，合成相對較簡單。因此本發(fā)明將利用對氨基芐基能夠與叔胺形成季銨鹽，并在酶等特定條件下發(fā)生自我消除，無痕釋放叔胺類藥物的特點，采用具有靶向作用、易合成得到的小分子肽環(huán)RGD作為靶向分子，先將Coi A3連接在含有對氨基芐基和特異性切割位點的linker的一端形成季銨鹽，得到的物質(zhì)再與環(huán)RGD連接，形成RGD-Coi A3綴合物。該綴合物被靶向遞送至腫瘤細胞，胞內(nèi)高表達的酶cathepsin B或谷胱甘肽特異性切割linker，Coi A3被無痕釋放。