[發明專利]一種非天然氨基酸的連續合成系統及連續合成方法

有效

• 申請號: 201711319480.8
• 申請日: 2017-12-12
• 公開（公告）號: CN108048317B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: 洪浩;盧江平;陳富榮;劉金光;豐惜春
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團(天津)股份有限公司
• 主分類號: C12M1/40
• 分類號: C12M1/40;C12M1/02;C12M1/00;C12P13/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;梁文惠

本發明提供了一種非天然氨基酸的連續合成系統及連續合成方法。該連續合成系統包括：原料連續供應單元；連續格氏反應單元，具有原料入口和產物出口，原料入口與原料連續供應單元相連；連續淬滅提純單元，具有待提純物入口和提純產物出口，待提純物入口與產物出口相連；皂化反應單元，具有酯入口和酮酸產物出口，酯入口與提純產物出口相連；以及連續酶催化反應單元，具有酮酸產物入口和氨基酸出口，酮酸產物入口與酮酸產物出口相連。通過上述各單元實現了非天然氨基酸合成中關鍵反應步驟的連續化進行，因此安全有效地利用了各反應中的熱能、反應時間也比較容易控制，可以有效避免放大效應，降低了產物提純的能耗、廢物排放和處理的成本。

技術領域

本發明涉及非天然氨基酸的合成領域，具體而言，涉及一種非天然氨基酸的連續合成系統及連續合成方法。

背景技術

氨基酸是至少有一個羧基(-COOH)和一個氨基(-NH₂)的兩性化合物，是生命蛋白質的最基本物質，與生物體的生命活動息息相關。按氨基連接碳的位置可以分為α、β、γ等氨基酸，按其存在方式氨基酸可以分為天然氨基酸和非天然氨基酸兩類。非天然氨基酸是由人工合成的氨基酸，因其本身或衍生物特殊的結構和性質在農業、工業、日用化工、食品、醫藥等方面都有著廣泛的用途。

非天然氨基酸的合成有很多方法，包括但不限于發酵法、蛋白質水解提取法、化學合成法、生物酶法、運用基因工程手段生產氨基酸、手性拆分、不對稱合成等。

傳統方法合成非天然氨基酸存在較多局限性，比如安全性差、適用范圍窄，反應條件苛刻，能耗大，成本高等。已報道的化學合成方法幾乎都是批次模式，由于反應條件較苛刻，生產過程容易產生放大效應，導致副產物增多，純度和收率下降。比如，傳統方法合成手性中心的構建一般都是通過催化不對稱合成，不對稱氫化或者拆分方法，其中，催化方法涉及到使用過渡金屬催化劑；不對稱氫化需要使用手性配體和氫氣；拆分方法原子經濟性差，有一半的產品沒用，而且存在操作繁瑣等缺點。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種非天然氨基酸的連續合成系統及連續合成方法，以解決現有技術中的非天然氨基酸合成安全性差、收率低的問題。

為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種非天然氨基酸的連續合成系統，包括：原料連續供應單元；連續格氏反應單元，具有原料入口和產物出口，原料入口與原料連續供應單元相連；連續淬滅提純單元，具有待提純物入口和提純產物出口，待提純物入口與產物出口相連；皂化反應單元，具有酯入口和酮酸產物出口，酯入口與提純產物出口相連；以及連續酶催化反應單元，具有酮酸產物入口和氨基酸出口，酮酸產物入口與酮酸產物出口相連。

進一步地，上述原料連續供應單元包括：格氏試劑供應裝置，與原料入口通過第二自動打料泵相連以向連續格氏反應單元進行連續供應格氏試劑；酯供應裝置，與原料入口通過第三自動打料泵相連以向連續格氏反應單元進行連續供應酯。

進一步地，上述格氏試劑供應裝置包括：格氏試劑連續生成裝置，與原料入口通過第二自動打料泵相連以向連續格氏反應單元進行連續供應格氏試劑；鹵代烷烴供應裝置，與格氏試劑連續生成裝置通過第一自動打料泵相連以向格氏試劑連續生成裝置進行連續供應鹵代烷烴；以及金屬鎂供應裝置，與格氏試劑連續生成裝置相連以向格氏試劑連續生成裝置進行連續供應金屬鎂。

進一步地，上述金屬鎂供應裝置為螺旋輸送器。

進一步地，上述格氏試劑連續生成裝置為連續攪拌反應器。