[發明專利]YIGSK修飾的七環醛,其制備,抗栓活性和應用

有效

• 申請號: 201711314627.4
• 申請日: 2017-12-12
• 公開（公告）號: CN109912692B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;石林嶧
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/52
• 分類號: C07K7/52;C07K1/02;A61K38/12;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的Tyr?Ile?Gly?Ser?Lys修飾的七環醛,即(2’S,5’S)?四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R?亞甲基?Tyr?Ile?Gly?Ser?Lys)?2,3,4,9?四氫?1H?吡啶[3,4?b]并吲哚}?1’,4’?二酮,公開了它的制備方法,公開了它的抗動脈血栓活性，因而本發明公開了它在制備抗動脈血栓藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及的(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-亞甲基-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮,涉及它的制備方法,涉及它的抗動脈血栓活性，因而本發明涉及它在制備抗動脈血栓藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

血栓形成是缺血性心臟病,缺血性中風和靜脈血栓的共同病理。在全球范圍內,缺血性心臟病和缺血性中風導致的死亡人數占全部因病死亡人數的1/4。而靜脈血栓則是不發達國家,中等發達國家和高度發達國家主要的疾病負擔。血栓可以使得一系列相關的疾病惡化,例如極少出現的生物材料管的堵塞性血栓可以為反復換管,或接受溶栓治療或長期接受抗凝治療的患者帶來難以預料的后果,可以引起接受經皮冠狀動脈內介入治療后患者再栓塞,可以伴隨肝素誘導的血小板減少癥狀,以及彎曲的冠狀動脈血栓可以引起急性冠狀綜合癥。此外,血栓形成是相關疾病的合并癥,例如大塊的腦靜脈血栓是患有癲癇病的早期懷孕婦女的合并癥,以及支架血栓是經皮冠狀動脈內介入治療患者的嚴重合并癥。可見,發明新型抗血栓藥物具有臨床重要性。

β-咔啉是抑制血栓的重要藥效團。然而β-咔啉,例如3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸要得到抗動脈血栓目的,不僅需要靜脈注射,而且劑量需要5μmol/kg。從3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸抗動脈血栓的角度看,既期待將靜脈注射改變為口服,又期待降低劑量。發明人假設,兩個β-咔啉藥效團融合,例如兩個(1R,3S)-1-羰甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸分子間縮合為(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-羰甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮應有強的口服抗血栓活性。發明人進一步假設,往這種新型七環醛的醛基連接Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys應有更強的口服抗血栓活性。根據這個假設,發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-亞甲基-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。

本發明的第二個內容是提供(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-亞甲基-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的制備方法，該方法包括：

1)將L-色氨酸芐酯在三氟醋酸的催化下與1,1,3,3-四甲氧基丙烷進行Pictet-Spengler縮合,得到(1R,3S)-1-(二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯(1)；

2)在甲醇中(1R,3S)-1-(二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯在Pd/C催化下氫解脫芐得到(1R,3S)-1-(二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸(2)；

3)在苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTu)存在下，(1R,3S)-1-(二甲氧乙基-2基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸在無水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中分子間縮合為(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)；