[發明專利]YIGSK修飾的七環醛,其制備,抗栓活性和應用

有效

• 申請號: 201711314627.4
• 申請日: 2017-12-12
• 公開（公告）號: CN109912692B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;石林嶧
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/52
• 分類號: C07K7/52;C07K1/02;A61K38/12;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

1.下式的Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys修飾七環醛,即(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-亞甲基-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮，

2.權利要求1的Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys修飾七環醛的制備方法，該方法包括：

1)將L-色氨酸芐酯在三氟醋酸的催化下與1,1,3,3-四甲氧基丙烷進行Pictet-Spengler縮合,得到(1R,3S)-1-(二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯(1)；

2)在甲醇中(1R,3S)-1-(二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸芐酯在Pd/C催化下氫解脫芐得到(1R,3S)-1-(二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸(2)；

3)在苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTu)存在下，(1R,3S)-1-(二甲氧乙基-2基)-2,3,4,9-四氫-β-咔啉-3-羧酸在無水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中分子間縮合為(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)；

4)采用冰醋酸為溶劑，濃鹽酸和水為催化劑(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)轉化為(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-羰甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)；

5)采用二環己基碳二亞胺為縮合劑，1-羥基苯并三唑為催化劑的液相縮合的方法合成HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Cbz)-OBzl；

6)用氰基硼氫化鈉為還原劑將HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Cbz)-OBzl連接到(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(4)的醛基上，合成(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R)-[1-亞甲-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Cbz)-OBzl]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)；

7)在三氟醋酸和三氟甲磺酸的混合溶劑中(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{[1R-亞甲-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Cbz)-OBzl]-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(5)脫除芐氧羰基和芐酯得到(2’S,5’S)-四氫吡嗪[1’,2’:1,6]并雙{(1R-亞甲-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(6)。

3.權利要求1的Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys修飾七環醛在制備抗動脈血栓藥物中的應用。