[發明專利]一種氫溴酸沃替西汀中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201711306443.3
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN107915685A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 王飛;徐天帥;鄧祥林;代毅;李大明;黃超明;仝佳琪;葉大偉
• 申請（專利權）人: 重慶植恩藥業有限公司
• 主分類號: C07D241/08
• 分類號: C07D241/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種氫溴酸沃替西汀中間體1-叔丁氧基羰基-4-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-3,5-二氧代哌嗪的制備方法，該化合物為氫溴酸沃替西汀的重要中間產品。

背景技術

重度抑郁癥由患者個體內遺傳系統（基因）存在異常，或后天環境的巨變所引起的一種情緒性功能障礙，以持久自發性的情緒低落為主的一系列抑郁癥狀。該疾病可威脅人的生命安全，誘發身體疾病，使人產生負面情緒，剝奪人的社會功能。對個人及社會造成極大的負擔。

氫溴酸沃替西汀由日本武田制藥與丹麥靈北制藥共同研制，適應癥為成人重度抑郁癥(MDD)和廣泛性焦慮癥(GAD)，2013年9月在美國批準上市。臨床試驗表明氫溴酸沃替西汀對于重度抑郁癥的療效確切，副作用小，有望成為最成功的重度抑郁癥的治療藥物。因此，該藥物具有良好的市場前景。

目前，氫溴酸沃替西汀的合成路線主要有以下兩條：

路線一：專利WO2014161976A1報道

路線二：專利WO2013102573A1報道

這里，路線一原料易得，價格低廉，但是采用了雙(2-氯乙基)胺，該物質具有致癌作用，不利于產品的質量控制。路線二采用的原材料極難獲得，且價格昂貴。

專利CN1561336A報道,設計了以下路線：

專利CN1561336A中指出使用羰基二咪唑為縮合劑，在四氫呋喃中，將中間體B與N-Boc-亞氨基二乙酸縮合，生成中間體C。該反應時間為72小時，反應時間長，反應不完全；且反應溫度高，不利于安全環保；同時未對產品進行精制，產品質量差。

發明內容

本發明人在氫溴酸沃替西汀合成試驗的過程中，發現采用縮合劑及催化劑存在下，在非質子類溶劑中，在20~30℃溫度范圍內，以中間體B為原料，與N-Boc-亞氨基二乙酸縮合得到中間體C反應液，反應液經萃取、濃縮，重結晶，得到高純度的中間體C。此外，本發明得到產品的收率為80%~90%，可得到純度大于99%的中間體C。本發明較專利CN1561336A而言，縮短了反應時間，降低了反應溫度，使中間體B反應完全，得到高純度高收率的中間體C，有利于安全環保，更適宜工業化生產。

本發明的目的是提供一種用制備于氫溴酸沃替西汀中間體C即1-叔丁氧基羰基-4-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-3,5-二氧代哌嗪的新方法，該方法能夠使反應完全，同時縮短了生產周期，降低了安全環保風險，提高了產品質量，更適宜工業化生產。

本發明所涉及的反應，可以用如下方程式所表述：

中間體B 中間體C

具體而言，本發明提供了一種用于制備氫溴酸沃替西汀中間體C的新方法，其包括以下步驟：

a. 在縮合劑及催化劑的存在下，在非質子類有機溶劑中，在20~30℃溫度范圍內，以如下中間體B為原料，與N-Boc-亞氨基二乙酸縮合反應得到中間體C反應液；

中間體B 中間體C

b. 將步驟a得到的反應液經萃取、濃縮，重結晶，得到高純度的中間體C。

在本發明的實施方案中，其中，所述的縮合劑為二環己基碳二亞胺，雙異丙基碳二亞胺，3-乙基-1-（3-二甲基丙基）碳二亞胺；所述縮合劑的用量為中間體B的2.5~3.5當量（摩爾比）。

在本發明的實施方案中，所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶；用量為中間體B的0.05~0.1當量（摩爾比）。

在本發明的實施方案中，所述非質子類溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，或甲苯；所述非質子類溶劑用量為中間體B質量的8~13倍（單位為ml/g）。

在本發明的實施方案中，所述N-Boc-亞氨基二乙酸用量為中間體B的1.2~1.8當量（摩爾比）。

在本發明的實施方案中，所述重結晶溶劑包括乙醇，甲醇、異丙醇、正丙醇，所述用量為中間體B質量的15~20倍 (單位為ml/g）。

本發明的有益結果在于：本發明提供的1-叔丁氧基羰基-4-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-3,5-二氧代哌嗪（即中間體C）制備的方法，生產周期短，可得到高質量的中間體C，使產品質量可控，同時降低了安全環保風險，更適宜工業化生產。

附圖說明

圖1表示的是實施例1產物的純度。

圖2表示的是實施例1產物的氫譜。

圖3表示的是實施例1產物的質譜(加鈉)。