[發(fā)明專利]一種肺癌靶向自組裝納米粒的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711305094.3
• 申請(qǐng)日: 2017-12-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107737348B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高瑜;李章翠;張英英;王秀英;文一博;張濤;陳海軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K49/00
• 分類號(hào): A61K49/00;A61K41/00;A61K9/51;A61K47/36;A61K47/61;A61K31/517;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

本發(fā)明公開(kāi)了一種具有肺癌靶向性的厄洛替尼修飾的殼聚糖與藥物DOX和ICG的自組裝納米制劑。該納米制劑是先通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)將肺癌分子靶向藥物厄洛替尼連接到經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的殼聚糖上，再用厄洛替尼修飾的殼聚糖自組裝包載吲哚菁綠ICG和多柔比星DOX而得到CEDI納米制劑。本發(fā)明制備納米粒，既利用了殼聚糖無(wú)毒、生物相容性高的特性，又大大提高了厄洛替尼的水溶性和生物利用度；同時(shí)利用厄洛替尼的分子靶向作用，可使包載的細(xì)胞毒藥物和光敏劑選擇性靶向到肺癌細(xì)胞，降低藥物毒副作用；此外該納米粒還可以同時(shí)進(jìn)行分子靶向治療、化療和光動(dòng)力治療，并具有近紅外熒光成像能力，提高治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種厄洛替尼修飾的殼聚糖共同包載DOX和ICG的自組裝納米制劑。

背景技術(shù)

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)惡性腫瘤，居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位。按照組織學(xué)特點(diǎn)，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占肺癌總量的85%以上，大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期。從傳統(tǒng)藥物治療到現(xiàn)代靶向藥物治療的不斷發(fā)展，肺癌患者的生存期在不斷延長(zhǎng)，加上個(gè)體化治療理念的引入，肺癌的治療方式正在不斷地?cái)U(kuò)大與更新，為廣大肺癌患者帶來(lái)福音。

厄洛替尼（Erlotinib）是癌癥藥物治療的常用藥物。厄洛替尼商品名特羅凱（Tevceva）。厄洛替尼的作用途徑與傳統(tǒng)化療藥物不同，它是一種靶向治療藥物，可特異性地針對(duì)腫瘤細(xì)胞作用，抑制腫瘤的形成和生長(zhǎng)。它是一種小分子化合物，可抑制人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，是表皮生長(zhǎng)因子（又可稱HER1）信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分，在多種腫瘤細(xì)胞的形成及生長(zhǎng)中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通過(guò)抑制酪氨酸激酶的活性的方式來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，酪氨酸激酶是EGFR細(xì)胞內(nèi)的重要組成部分之一。因此我們利用厄洛替尼來(lái)達(dá)到主動(dòng)靶向的作用。

殼聚糖（Chitosan，Cs）是一種無(wú)毒、在體內(nèi)可生物降解的天然多糖，由于制備方法和原料的不同，其相對(duì)分子量大大不同。Cs外觀為白色或淡黃色半透明狀固體，化學(xué)穩(wěn)定性良好。由于Cs對(duì)皮膚和黏膜無(wú)刺激性，所以與人體具有很好的生物相容性。Cs既有氨基又有羥基，其結(jié)構(gòu)易于化學(xué)修飾，是一種具有廣泛應(yīng)用前景的新型藥物載體。此外，Cs本身具有確切的抗腫瘤作用，可能通過(guò)多種作用機(jī)制達(dá)到抑制腫瘤的作用。我們還可以將Cs制備為納米載藥微粒，將藥物制備成納米粒以后可以提高藥物的穩(wěn)定性，防止藥物被生物酶降解，并可以實(shí)現(xiàn)藥物的控釋和靶向治療的作用。

近紅外（NIR）熒光染料由于具有了良好的組織滲透性，吸收的近紅外光在生物組織中的穿透深度較大，而激發(fā)的熒光受生物組織本身的影響較小，所以可檢測(cè)到深層組織的熒光信號(hào)。該類染料作為非侵入性的分子影像試劑在癌癥的早期檢測(cè)中具有良好的應(yīng)用前景。其中最具代表性的為近紅外菁染料，能夠被腫瘤細(xì)胞攝取并富集，從而特異性成像。吲哚菁綠ICG是一種帶負(fù)電荷的聚甲基菁染料，在近紅外光譜范圍內(nèi)有較強(qiáng)吸收、毒性小、不參與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化、排泄迅速等優(yōu)點(diǎn)，比CY3，CY5，CY7這些菁染料有著更高的吸收和發(fā)射波長(zhǎng)，因此，我們選擇吲哚菁綠ICG作為監(jiān)測(cè)藥物作用于活體動(dòng)物的熒光標(biāo)記和光動(dòng)力治療的光敏劑。

多柔比星DOX是一種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，對(duì)RNA的抑制作用最強(qiáng)，抗瘤譜較廣，對(duì)多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。因此，我們選擇多柔比星DOX來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效果。

基于以上背景，本發(fā)明利用連接了肺癌分子靶向藥物厄洛替尼的殼聚糖自組裝包載吲哚菁綠ICG和多柔比星DOX。由于納米粒連接了分子靶向藥物厄洛替尼，因而具有靶向輸送的能力，并且納米粒同時(shí)包載了DOX和ICG，使納米粒具有協(xié)同分子靶向治療、化療和光動(dòng)力治療的能力以及ICG的近紅外成像功能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有肺癌靶向性的厄洛替尼修飾的殼聚糖共同包載DOX和ICG的自組裝納米制劑CEDI，該納米粒主動(dòng)靶向肺癌，進(jìn)行近紅外成像和協(xié)同分子靶向治療、化療和光動(dòng)力治療。