[發(fā)明專利]一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構(gòu)體的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201711304807.4 | 申請日： | 2017-12-11 |
| 公開（公告）號： | CN108017552B | 公開（公告）日： | 2020-08-14 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 徐紅巖;胡國航;袁偉芳 | 申請（專利權(quán)）人： | 康化（上海）新藥研發(fā)有限公司 |
| 主分類號： | C07C227/20 | 分類號： | C07C227/20;C07C229/22;C12P13/04 |
| 代理公司： | 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113 | 代理人： | 張勁風 |
| 地址： | 200231 上*** | 國省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 羥基 氨基酸 單一 立體 異構(gòu)體 合成 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種α?羥基?β?氨基酸單一立體異構(gòu)體的合成方法。主要解決現(xiàn)有合成方法存在的使用昂貴的手性配體或劇毒原料，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問題。本發(fā)明制備步驟：（1）根據(jù)文獻方法合成取代的α?羥基?β?氨基酸消旋體；（2）用青霉素G?；噶Ⅲw選擇性合成(S,S)構(gòu)型的α?羥基?β?氨基酸單一異構(gòu)體和（R,R）構(gòu)型的α?羥基?β?氨基酸單一異構(gòu)體的。本發(fā)明適合低成本、高效制備單一異構(gòu)體的α?羥基?β?氨基酸。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬化學合成領(lǐng)域，特別涉及一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構(gòu)體的合成方法。
背景技術(shù)
單一異構(gòu)體的α-羥基-β-氨基酸是一些藥物的重要砌塊，如在紫衫醇及其類似物、烏苯美司的合成中，在多肽藥物的篩選中都得到廣泛的應(yīng)用。單一異構(gòu)體的α-羥基-β-氨基酸的合成技術(shù)已有文獻報道：如（1）文獻Synth. Commun. 1998, 28, 4463報道的手性胺羥基化方法：Sharpless等人用手性配體催化下不對稱胺羥基化α，β-不飽和酰胺，然后通過數(shù)步合成得到單一異構(gòu)體的α-羥基-β-氨基酸。（2）文獻Tetrahedron: Asymmetry， 2001，12， 347–353報道的氰化法：Jose M. Andresl等人用氰化鈉進攻手性胺基醛，然后酸解得到單一異構(gòu)體α-羥基-β-氨基酸。方法一要用到昂貴的手性配體，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；方法二用到劇毒的氰化鈉原料，對環(huán)境有嚴格的限制，不適合大規(guī)模使用等問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構(gòu)體的合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在的使用昂貴的手性配體或劇毒原料，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)問題。
本發(fā)明思路是首選采用文獻方法（Tetrahedron, 2004, 60, 9043–9048）通過1~3三步合成α-羥基-β-氨基酸消旋體c，然后用青霉素G?；噶Ⅲw選擇性合成，得到單一異構(gòu)體α-羥基-β-氨基酸的方法。
本發(fā)明技術(shù)方案如下：一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構(gòu)體的合成方法，包括以下步驟：
（1）反式環(huán)氧化物的制備
向帶有回流冷凝裝置的容器中加入反式-2-烯酸酯，向所述容器中加入溶劑二氯乙烷中，然后向所述容器中加入物質(zhì)的量為反式-2-烯酸酯1.3~1.5倍的間氯過氧苯甲酸，40℃~65℃下反應(yīng)3h~6h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻過濾，濾液用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌后濃縮得到反式環(huán)氧化物a；
（2）惡唑啉環(huán)制備
在溶劑中加入反式環(huán)氧化物，苯乙腈和三氟化硼乙醚，反應(yīng)至完全，加水淬滅，有機溶劑萃取濃縮后得惡唑啉環(huán)b；
（3）開環(huán)和水解
在溶劑中加入惡唑啉環(huán)和鹽酸溶液，反應(yīng)至無原料，加入氫氧化鈉水溶液水解完全，生成的固體過濾，固體懸浮在乙酸乙酯中，加入稀鹽酸攪拌，分離有機相濃縮得產(chǎn)品c；
（4）青霉素G酰化酶立體選擇性的合成
在一定量水中加入化合物c，用無機堿調(diào)節(jié)pH值攪拌至溶解，加入青霉素G?；?，控制pH值7~9，反應(yīng)溫度20~40℃到反應(yīng)結(jié)束，去除青霉素G?；福瑸V液調(diào)pH到1~2，有機溶劑萃取兩次，萃取后的水相濃縮后用離子交換樹脂純化后得(S,S)構(gòu)型的α-羥基-β-氨基酸d；有機相合并后濃縮得到(R,R)構(gòu)型的苯乙?；Ｗo的α-羥基-β-氨基酸f；
（5）水解得（R,R）構(gòu)型的α-羥基-β-氨基酸
在6N鹽酸中加入(R,R)構(gòu)型的苯乙?；Ｗo的α-羥基-β-氨基酸f, 回流到反應(yīng)完全，濃縮除掉鹽酸，再加水，用有機溶劑洗滌兩次，水相濃縮得（R,R）構(gòu)型的α-羥基-β-氨基酸鹽酸鹽g。步驟（1~5）的反應(yīng)路線如下：
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