[發明專利]一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法

有效

• 申請號: 201711304807.4
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN108017552B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 徐紅巖;胡國航;袁偉芳
• 申請（專利權）人: 康化（上海）新藥研發有限公司
• 主分類號: C07C227/20
• 分類號: C07C227/20;C07C229/22;C12P13/04
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

1.一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：包括以下步驟：

（1）在水中加入α-羥基-β-氨基酸消旋體，用無機堿調節溶液pH至7~9, 加入青霉素G酰化酶，控制反應溫度20~40℃，至拆分結束，去除青霉素G酰化酶，濾液用酸調pH到1~2，有機溶劑萃取兩次，萃取后的水相濃縮上離子交換樹脂純化得(S,S)構型的單一異構體的α-羥基-β-氨基酸；上述萃取后有機相濃縮得到(R,R)構型的苯乙酰基保護的α-羥基-β-氨基酸；

（2）在6N鹽酸中加入上述(R,R)構型的苯乙酰基保護的α-羥基-β-氨基酸, 回流到反應完全，濃縮除掉鹽酸，再加水，用有機溶劑洗滌兩次，水相濃縮得（R,R）構型的α-羥基-β-氨基酸鹽酸鹽，用離子交換樹脂純化得(R,R)構型的單一異構體α-羥基-β-氨基酸；反應式如下：

式中：R₁為甲基、乙基、丙基、丁基或芐基中的一種；或苯基。

2.根據權利要求1所述的一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：步驟（1）所用的水為去離子水，用無機堿調節溶液pH值控制在7.5~8.5， 無機堿是氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或碳酸鈉中的一種，所述酸為鹽酸，所述有機溶劑為乙酸乙酯。

3.根據權利要求2所述的一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：所述無機堿是氫氧化鈉和氫氧化鋰。

4.根據權利要求1所述的一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：步驟（1）所用青霉素G酰化酶是青霉素G酰化酶水溶液或者是固載青霉素G酰化酶。

5.根據權利要求4所述的一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：步驟（1）所用青霉素G酰化酶為固載青霉素G酰化酶。

6.根據權利要求1所述的一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：步驟（1）控制反應溫度控制在35~38℃。

7.根據權利要求1所述的一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：回流反應溫度控制在100~120℃。

8.根據權利要求7所述的一種α-羥基-β-氨基酸單一立體異構體的合成方法，其特征是：回流反應溫度控制在105~110℃。