[發明專利]一種(R)?3?氨基?3(2?萘基)丙酸的合成方法

在審

• 申請號: 201711304710.3
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN107935874A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 徐紅巖;唐蒞東
• 申請（專利權）人: 康化（上海）新藥研發有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/40;C07C229/34
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及一種(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，屬于藥物合成化工技術領域。

背景技術

β-氨基酸是許多具有β-內酰胺結構的抗生素的合成前體，有些β-氨基酸本身就具有重要的生物活性，如(s)-2-苯基-3-氨基丙酸是青霉素β-優卡因(Betacine)的側鏈，同時其乙酯衍生物又具有神經活性。

β-氨基酸也被引入到肽類藥物中用以修飾肽鏈結構，增強其在生物活體內的穩定性和活性．研究表明某些β-氨基酸形成的β-肽也可形成穩定的二級結構，并具有潛在的功能，近年來引起人們的廣泛關注。與α-氨基酸相比，β-氨基酸在自然界存在較少．因此，開發出越來越多的β-氨基酸已成為一個非常活躍的研究領域。

Rodionow 等通過Manish反應得到消旋的3-胺基-3(2-萘基)丙酸 (Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 1952 , p. 113,116；Chem.Abstr., 1953 , p. 2157)。Tse, Man Kin等也通過類似反應得到3-胺基-3(2-萘基)丙酸的消旋體，但依然沒有分離出(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸(Chemistry-A European Journal, 2006 , 12, 1855 - 1874)。

這種類似結構的氨基酸，有很多文獻報道了通過青霉素G乙酰化酶(Penicillin G acylase)拆分或通過手性堿的Michael加成來獲得光學純的氨基酸。

反應式如下：

手性Michael加成反應，由于條件苛刻，操作繁瑣，而不適合放大生產。而青霉素G乙酰化酶對本例這種分子結構大的這類氨基酸適用性差。

本發明從(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸出發，經酯化、酶解拆分和水解，首次首次獲得了光學純的(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸。

發明內容

本發明的目的是提供一種(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，主要解決目前缺少工業化合成光學純的(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，其特征是包括以下步驟：

步驟1：(R,S)-3-氨基-3(2-萘酚基)丙酸的酯化，得到(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯鹽酸鹽；

步驟2：將步驟1得到的(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯鹽酸鹽在適當的溫度和pH值下，經過脂肪酶(Lipase PS "Amano" SD) 進行手性酶解拆分得到(R)-3-氨基-3(2-萘酚基)丙酸乙酯；

步驟3：將步驟2得到的(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯經氫氧化鈉水解后，得到(R)-3-胺基-3(2-萘基)丙酸。

反應式如下：

所述脂肪酶為洋蔥假單胞菌脂肪酶。

上述反應中，第二步所述的適當的溫度為20~30℃，優選反應溫度為25℃；第二步所述適當的pH值為6-7，優選pH值為6.5。

本發明的有益效果：本發明利用脂肪酶(Lipase PS "Amano" SD)進行手性酶解拆分消旋體的(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯，隨后水解，制備得到高光學純度的手性(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸。此方法路線簡潔高效，所用試劑便宜，反應條件簡單，反應收率高，適于工業大生產。

具體實施方式

實施例1：

第一步，(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的酯化

向2 L三口燒瓶中加入(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸(35.5 g, 165 mmol)和無水乙醇(700 mL)，置換氮氣。冷卻至0攝氏度，滴加氯化亞砜(29.5 g, 247.5 mmol)。加畢，升溫到78℃。反應6小時后，LC-MS分析顯示沒有原料。直接旋干，得到(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯鹽酸鹽(46 g, 產率100%)。