[發明專利]一種基于脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物的螺旋吲哚類化合物的合成方法及其應用

有效

• 申請號: 201711304384.6
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN107973810B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 王毅;顏亮;馬金珠;徐蕾;聶劉旺
• 申請（專利權）人: 馬鞍山南大高新技術研究院有限公司
• 主分類號: C07D513/22
• 分類號: C07D513/22;C07D487/20;C07D513/20;C07D487/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 范奇

本發明公開了一種基于脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物的螺旋吲哚類化合物的合成方法，該合成方法包括將吡啶基類吲哚化合物與脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物在乙醇水溶液中進行加成縮合反應，得到高產率的螺旋吲哚類化合物，然后再抽濾重結晶得到提純的產物。與現有技術相比，本發明的合成方法簡單、方便，利用單鍋合成方法替代原有的多步反應，且原料易得，反應效率高，適合多種反應底物；同時得到的螺旋吲哚類化合物具有藥物活性，可用于臨床能較有效治療腫瘤和癌癥的藥物中。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種基于脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物的螺旋吲哚類化合物的合成方法及其應用。

背景技術

螺旋吲哚類(spirooxindole)化合物有報道可以作為P53-MDM2的抑制劑，這些小分子的化合物可以作為腫瘤治療的一個藥物，直接靶向腫瘤細胞而對正常細胞無影響。在過去的幾年中，取得了重大進展的合成方法，以獲得螺旋吲哚類衍生物，同時創造了一個手性季碳中心的方式。例如，Overman報道了一個不對稱的分子內赫克反應，高對應選擇性地合成了螺-吡咯-3,3'-吲哚]衍生物；(參考文獻V.Caprio,B.Guyen,Y.Opoku-Boahen,J.Mann,S.M.Gowan,L.M.Kelland,M.A.Read and S.Neidle,Bio.Med.Chem.Lett.,2000,10,2063-2066.)

Xie和Wang報道了吲哚與氨基酸脂和靛紅的一鍋煮反應。(參考文獻J.Liu,H.Sun,X.Liu,L.Ouyang,T.Kang,Y.Xie and X.Wang,Tetrahedron Lett.,2012,53,2336-2340.)

以上報道的方法，需要預先在吲哚環上進行修飾，反應位點也有所局限，不能快速大量的進行衍生化和分子骨架的改造，這就大大限制了產物多樣性的研究。目前利用多組分合成和分步合成方法快速制備稠環骨架的方法已被藥物合成學廣泛采用，通過建立螺旋吲哚類化合物的多組分合成方法，可以快速實現其官能團化，對現有結構進行修飾，實現復雜體系的構建。但是現有的合成技術一般都需要經過較為復雜的合成步驟，而且反應原料價格較高昂，操作有一定難度等諸多問題。因此，提供一種螺旋吲哚類化合物的新型合成方法很有必要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物的螺旋吲哚類化合物的合成方法，利用單鍋合成方法替代原有的多步反應，將吡啶基類吲哚化合物與脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物在乙醇水溶液中進行加成縮合反應，得到高產率的螺旋吲哚類化合物。

本發明還提供了這種螺旋吲哚類化合物在在測試肺癌或胃癌細胞增殖實驗方面的運用。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：一種基于脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物的螺旋吲哚類化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

(1)將吡啶基類吲哚化合物、脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物置于乙醇水溶液反應溶劑中，加熱攪拌回流反應；其中，吡啶基類吲哚化合物、脯氨酸類衍生物和多羰基類環酮化合物的摩爾比為1:(0.8-1):(1-1.2)；

(2)反應結束后，冷卻至室溫，產物經抽濾和重結晶分離純化，得到螺旋吲哚類化合物。

所述步驟(1)中，乙醇水溶液中的無水乙醇和蒸餾水的體積比為2:(1-1.2)。

所述步驟(1)的反應條件為：空氣環境下，加熱條件下攪拌回流反應2-4h。

所述步驟(1)中，吡啶基類吲哚化合物與反應溶劑的用量比為1mmol:(45-50)mL。