[發明專利]一種整合素配體VS多肽及其在制備腫瘤靶向診治遞藥系統中的應用

有效

• 申請號: 201711301651.4
• 申請日: 2017-12-10
• 公開（公告）號: CN109897089B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 陸偉躍;任亞超;謝操;高潔;占昌友;張明菲
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K45/00;A61K9/107;A61K9/127;A61K9/50;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬藥學領域，涉及整合素配體VS多肽及其在制備腫瘤靶向診治遞藥系統中的應用，尤其是多功能靶向D構型多肽分子^DVS，及L構型多肽^LVS及D構型多肽修飾的復合物、遞藥系統及其腫瘤診斷和治療中的用途，實驗結果顯示：^DVS在血清中比^LVS更穩定；^DVS和^LVS所修飾的模型藥物均被腫瘤細胞、新生血管內皮細胞、腦膠質瘤干細胞樣細胞和腫瘤組織特異性攝取，具有良好的腫瘤靶向和影像功能；^DVS和^LVS修飾的高分子載體材料所構建的納米遞藥系統均有效地將所包載模型藥物遞送至靶組織，能顯著提高腫瘤的診斷與治療效果，^LVS或^DVS均可介導藥物或納米遞藥系統主動尋靶，且^DVS的效果優于^LVS，在腫瘤診斷和靶向治療中具備良好的應用前景。

技術領域

本發明屬藥學領域，涉及整合素配體VS多肽及其在制備腫瘤靶向診治遞藥系統中的應用，具體涉及一種高度穩定且與α_vβ₃和α₆β₁具有高親和活性的D構型多肽及L構型多肽和穩定性D構型多肽的藥物復合物和修飾的納米遞藥系統，還涉及D構型多肽^DVS(D構型氨基酸序列^DS^DV^DA^DF^DP^DS^DY^DR^DH^DR^DS^DF^DW^DS^DV)，及L構型多肽^LVS(氨基酸序列VSWFSRHRYSPFAVS)和穩定性^DVS的診斷和治療藥物復合物、修飾的高分子載體材料及其所構建的脂質體、聚合物膠束、聚合物圓盤、納米粒等納米遞藥系統，以及在腫瘤診斷和靶向治療中的應用。

背景技術

現有技術公開了腫瘤是嚴重威脅人類生命和健康的疾病，死亡率高居所有疾病死亡率首位。傳統的化療作為腫瘤藥物治療的主要手段，存在對腫瘤組織選擇性差、毒性大、治療窗窄、易產生多藥耐藥等缺陷，因此，為克服傳統治療手段的局限性，近年來，主動靶向成為提高腫瘤組織靶向效率的重要策略，主動靶向策略主要針對腫瘤組織中高表達的受體或轉運體，利用與特異性受體或轉運體具有識別、結合能力的對應配體，將藥物或納米遞藥系統遞送至腫瘤組織或細胞中。常用的對應配體包括單克隆抗體、多肽、核酸適體、小分子化合物等；配體修飾后的藥物或納米遞藥系統可通過細胞表面受體或轉運體與配體的特異性識別、結合、內化，將藥物遞送至腫瘤組織和細胞內，從而實現對腫瘤的主動靶向；然而研究顯示，目前的配體多數只是針對某一受體或某一細胞的靶向，對于腫瘤組織不只有腫瘤細胞，還有腫瘤干細胞，腫瘤新生血管等的客觀現狀，研發具有多重靶向功能的配體將具有重要的臨床意義。

研究公開了整合素是細胞表面重要的受體，對腫瘤的生長、侵襲、轉移以及凋亡等過程都有非常重要的作用。整合素是由alpha和beta兩個亞基通過非共價鍵連接形成的異二聚體，其中α_vβ₃和α₆β₁是整合素的兩個亞型，有研究報道整合素α_vβ₃在許多腫瘤細胞及其腫瘤新生血管內皮細胞上高表達，而α₆β₁在腦膠質瘤細胞及腦膠質瘤干細胞上高表達。