[發(fā)明專利]一種高純度Z型鹽酸氟哌噻噸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711290477.8
• 申請日: 2017-12-08
• 公開（公告）號: CN107987053B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設計）人: 鄧祥林;代毅;王飛;謝僑;黃超明;譚瑤;徐天帥
• 申請（專利權(quán)）人: 植恩生物技術(shù)股份有限公司
• 主分類號: C07D335/12
• 分類號: C07D335/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種制備高純度Z型氟哌鹽酸噻噸的方法，將E型鹽酸氟哌噻噸用C1?C3一元醇A，無機強堿轉(zhuǎn)型得到Z/E氟哌噻噸混合物，再分離得到Z型鹽酸氟哌噻噸；或分離純化鹽酸氟哌噻噸的原料藥得到Z型鹽酸氟哌噻噸，該制備方法物料成本低，收率和產(chǎn)物純度高，環(huán)保壓力小。Z型鹽酸氟哌噻噸。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高純度Z型鹽酸氟哌噻噸的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸氟哌噻噸是復方制劑黛立新的重要成分，具有較強的抗精神病作用，比氯普噻噸強4～8倍而鎮(zhèn)靜作用較弱。同時還有抗焦慮、抗抑郁作用。適用于急、慢性精神分裂癥、憂郁癥及憂郁性神經(jīng)官能癥。

原料藥鹽酸氟哌噻噸由E型鹽酸氟哌噻噸轉(zhuǎn)和Z型鹽酸氟哌噻噸組成，要求Z型鹽酸氟哌噻噸在原料藥中的比例在42%～52%之間，通常需要分離出純度較高的E型鹽酸氟哌噻噸轉(zhuǎn)和Z型鹽酸氟哌噻噸，再將之按上述比例混合在制得。

現(xiàn)有的Z型鹽酸氟哌噻噸的制備工藝包括：

1、中國專利CN?1867558A?報道的制備方法如下

使Z/E?氟哌噻噸與對氯苯甲酰氯在溶劑中通過加熱反應成酯；使反應混合物冷卻，從含有Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯的母液中分離出沉淀；對前述步驟中的母液進行加熱，加入鹽酸；使反應混合物冷卻，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯的鹽酸鹽；水解酯，以得到Z-?氟哌噻噸。

上述方法反應過程復雜，且引入其他有機雜質(zhì)對氯苯甲酰氯，不利于成品中有關(guān)物質(zhì)的控制。

2、美國專利US3681346報道的制備方法如下：

將混合的氟哌噻噸游離堿在乙醚中成鹽析晶的方法來分離E/Z構(gòu)型，但該方法分離得到的Z型異構(gòu)體仍含有部分E型異構(gòu)體，且乙醚為易制毒溶劑，使用乙醚作溶劑不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人首次公開了一種用E型鹽酸氟哌噻噸轉(zhuǎn)型制備高純度Z型氟哌鹽酸噻噸的方法。

所述Z型鹽酸氟哌噻噸結(jié)構(gòu)式為：

所述E型氟哌鹽酸噻噸結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明目的是提供一種成本低，反應簡單且收率和純度高的Z型氟哌鹽酸噻噸的制備方法，相對于現(xiàn)有技術(shù)的分離方法，既不需要通過新反應生產(chǎn)新物質(zhì)，又避免了使用乙醚等不利于工業(yè)生產(chǎn)的溶劑，所得產(chǎn)物純度明顯優(yōu)于用乙醚結(jié)晶得到的產(chǎn)物，可直接用于鹽酸氟哌噻噸原料藥的制備。

具體地說，在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了制備Z型氟哌鹽酸噻噸的方法，包括如下步驟:

a）?Z/E鹽酸氟哌噻噸的制備

將E型鹽酸氟哌噻噸、C1-C3一元醇A，無機強堿加入三口瓶，加熱，反應至少100分鐘，降溫，蒸干反應液，得到Z/E氟哌噻噸混合物，再加入非質(zhì)子有機溶劑和鹽酸成鹽，抽濾得到Z/E鹽酸氟哌噻噸；

b）?Z型鹽酸氟哌噻噸的制備

將步驟a）得到的Z/E?鹽酸氟哌噻噸用C1-C3一元醇B加熱溶解，降溫析晶，抽濾，濾液濃縮后加入C3-C4一元醇C打漿，并降溫析晶得到Z型鹽酸氟哌噻噸。

在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的Z型鹽酸氟哌噻噸的制備方法，其中，步驟a)中所述無機強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。