[發明專利]一種1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201711287755.4
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN108017549A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 嚴軍;李澤標;黃虎;祁曉慶;丁海明;馬甜甜
• 申請（專利權）人: 南通常佑藥業科技有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C215/36;C07D263/06;C07D263/04;C07D319/18
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 卜另北

本發明公開了一種1?芳基?2?氨基?1,3?丙二醇鹽酸鹽衍生物的制備方法，以N?Boc?D?絲氨酸甲酯為起始原料，經過氨基固定、還原反應、格氏反應、格氏對接、脫丙酮叉和鹽化反應過程，制備獲得。本發明的優點是：起始原料N?Boc?D?絲氨酸甲酯來源廣泛，易于獲得，價格適中，且合成工藝路線簡單，均降低了產品的制備成本；應用丙酮叉保護氨基和醇羥基，有效避免活性氨基和醇羥基引發的副反應，減少雜質生成，提高了產品純度和反應收率；目的產物以鹽酸鹽化合物的形式存在，提高了產品的穩定性，易于存儲和運輸，適于大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物制備領域，具體涉及一種1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽衍生物的制備方法。

背景技術

1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽衍生物是一種重要的藥物合成中間體，為生產依利格魯司特(Eliglustat)的關鍵中間體。該產品結構中含有兩個活潑的手性中心，易發生反應而導致產生雜質，該產品的傳統制備方法是以N-Boc-D-絲氨酸甲酯為起始原料，將酯基先還原為醇羥基再氧化為醛基制備而成，這種制備方法存在副反應多，工藝路線繁瑣、產品純度和轉化率低等缺陷，且由于工藝路線較為繁瑣，生產成本也隨之增多。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽衍生物的制備方法，以N-Boc-D-絲氨酸甲酯為起始原料制備得到，合成工藝路線簡短，產品純度和收率均較高。

本發明采用的技術方案是：

一種1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽酸鹽衍生物的制備方法，以N-Boc-D-絲氨酸甲酯為起始原料，經過氨基固定、還原反應、格氏反應、格氏對接、脫丙酮叉和鹽化反應過程，制備獲得。

進一步的，具體操作步驟如下：

a、噁唑環化合物IM-1的制備：以N-Boc-D-絲氨酸甲酯為起始原料，在催化劑作用下，與2,2-二甲氧基丙烷反應，對氨基和醇羥基進行保護，形成噁唑環化合物IM-1；

b、醛化合物IM-2的制備：IM-1產品結構上的酯基在超低溫下經金屬還原劑定向還原成醛基，得到醛化合物IM-2；

c、R型手性醇IM-3的制備：IM-2在催化劑作用下，與格氏試劑進行格氏對接反應，同時形成新的手性中心，R型手性醇IM-3；

d、目的產物M-1的制備：IM-3與氯化氫乙醇反應制備得到目的產物鹽酸鹽化合物M-1；

其中：IM-1的化學結構式為：；

IM-2的化學結構式為：；

IM-3的化學結構式為：；