[發明專利]一種核苷類抗病毒藥物中間體硫代嘧啶酮衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201711286965.1
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN107915684B
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 陳國妃
• 申請（專利權）人: 新昌縣鴻吉電子科技有限公司
• 主分類號: C07D239/56
• 分類號: C07D239/56
• 代理公司: 北京棘龍知識產權代理有限公司 11740
• 代理人: 戴麗偉

本發明提供一種下式(III)所示硫代嘧啶酮類化合物的合成方法，所述方法包括：惰性氛圍中，向溶劑中加入式(I)化合物、式(II)化合物、相轉移催化劑、助催化劑和堿，攪拌下再加入作為反應促進劑的添加劑，在60?100℃下回流攪拌反應5?12小時，反應完畢后過濾除去溶劑，用硅膠柱色譜分離，收集洗脫液并除去洗脫溶劑，得到所述式(III)化合物，其中，R₁和R₂各自獨立地為H、C₁?C₆烷基、C₁?C₆烷氧基或鹵素取代的C₁?C₆烷基；X為鹵素；n為1?6的整數；R₃為鹵素、含1?6個碳原子的酰基、含1?6個碳原子的酰氧基、苯基、取代苯基或取代的六元雜芳基。所述方法通過堿、溶劑、催化劑和促進劑的合適選擇與組合，從而產生了協同效果，可以高產率高純度得到目的產物，避免了O?代異構體的產生，在核苷酸類醫藥中間體合成領域具有十分廣泛的應用潛力。

技術領域

本發明涉及一種核苷類藥物中間體化合物的合成方法，更具體地涉及一種硫代嘧啶酮類化合物的合成方法，屬于有機合成和醫藥中間體合成領域。

背景技術

肝炎和艾滋病毒(HIV)是嚴重威脅人類健康的重大疾病，呈全球性流行，目前治療上述疾病比較有效的藥物大多為核苷類藥物。因此基于天然產物脫氧核酸DNA和核酸RNA單體核苷經修飾改性而得到的天然產物類藥物已經被廣泛地應用于抗病毒藥物的設計與合成，到目前為止，有50多個核苷類藥物被廣泛地用于治療肝炎、艾滋病等疾病。研究核苷類化合物及其中間體的新型合成方法也一直是有機化學合成工作者十分關切的熱點問題。到目前為止，現有技術中已經存在多種核苷類化合物及其制備工藝，其從多個角度研究了所適合的合成方法。例如：

Hacker等報道了2-吡啶基和2-噻唑基等雜芳環取代的二氫嘧啶類化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復制的作用。(Hacker H.J.，Deres K.，MildenbergerM.，et al.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。

CN1771958A公開了噻二唑并嘧啶衍生物在制備具有抗病毒作用的藥物中的應用，具體涉及雙酰基硫脲衍生物(通式I)在制備具有抗病毒作用，尤其是抗DNA病毒、RNA病毒的藥物中的應用。

CN1903203A公開了取代酰基硫脲嘧啶衍生物及其在制備抗病毒藥物中的用途，并根據衛生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評估指導原則”中所述方法，測定了取代酰基硫脲嘧啶衍生物對乙肝病毒、流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性。CN101253190A公開了羥基胞嘧啶核苷和藥物制劑在預防和治療乙型肝炎病毒(HBV)或人免疫缺陷病毒(HIV)所致感染中的應用。

CN101177413A公開了一系列含硫的6-環己基取代嘧啶類化合物及其合成，主要涉及C-2及C-5位的結構修飾，經細胞水平抗HIV活性研究表明，該類化合物具有十分顯著的抗HIV活性，治療指數比現已上市的抗HIV藥物AZT及NVP高1-2個數量級，該類化合物對一些臨床變異病毒株顯示了較好的的抑制活性。

英國專利GB1567671A公開了制備核苷藥物無環鳥苷的方法，其中通過酰化作用進行2-位上氨基基團的保護；再將N^2，9-二乙酰鳥嘌呤與2-氧雜-1，4-二乙酰氧基丁烷反應生成N-乙酰-9-(2-乙酰氧)乙氧甲基鳥嘌呤，將其水解生成最終的無環鳥苷。但是，在合成過程中生成了大量異構體副產物，產率不能令人滿意，而且異構體副產物除了對產率不利外，后續的后處理步驟中還需要進一步昂貴且復雜的純化步驟，導致成本增加。同時，另一篇比利時專利833006從鳥嘌呤開始，先將其在2-氨基、6和9三個位置上進行三甲硅烷基化。然后將所得甲硅烷基化中間體用2-苯甲酰氧基乙氧甲基氯進行處理，脫保護后形成9-(2-苯甲酰氧基)乙氧甲基-鳥嘌呤。該方法使用嚴重過量的甲硅烷基化試劑，生產成本和廢液回收存在明顯弊端，同時產物純度仍然很差，不能滿足用藥需求。