[發(fā)明專利]恩替卡韋中間體及其合成方法以及恩替卡韋的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711279454.7
• 申請(qǐng)日: 2017-12-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109705063B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金冶華;邱發(fā)洋;徐華;王方
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州市朗啟醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D303/32
• 分類號(hào): C07D303/32;C07D301/14;C07D301/02;C07D317/26;C07D317/30;C07D317/20;C07D303/14;C07C309/73;C07C303/30;C07C49/573;C07C35/06;C07C49/747;C07C29/48
• 代理公司: 廣州廣典知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44365
• 代理人: 曾銀鳳;萬(wàn)志香

本發(fā)明涉及恩替卡韋中間體以及所述中間體的制備方法以及用所述中間體制備恩替卡韋的方法。本發(fā)明的恩替卡韋及其中間體的合成方法具有手性可控、收率高、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)，并且原料來(lái)源廣泛、試劑廉價(jià)易得、反應(yīng)簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、綠色環(huán)保、適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種恩替卡韋中間體及其合成 方法以及恩替卡韋的合成方法。

背景技術(shù)

恩替卡韋(式1的化合物)，其化學(xué)名稱為2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S,3R,4S)-4- 羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公 司百時(shí)美施貴寶獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于慢性乙肝的治療。目前，其是治療乙 肝最重要的藥物之一。

恩替卡韋的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性五元碳環(huán)和鳥(niǎo)嘌呤母核，五元碳環(huán)具有三個(gè) 手性中心和一個(gè)環(huán)外雙鍵的結(jié)構(gòu)，化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。雖已報(bào)導(dǎo)了一些合成方 法，但這些方法在合成手性五元碳環(huán)時(shí)，其手性中心的建立多以非手性原料進(jìn) 行拆分、或進(jìn)行不對(duì)稱合成。原研路線以環(huán)戊二烯為原料進(jìn)行不對(duì)稱合成，該 路線多次用到氫化鈉、氫化鋰等危險(xiǎn)試劑，而Dess-Martin試劑、Nysted試劑等 非常昂貴，合成工藝中涉及較多的無(wú)水操作反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求高，不利于工業(yè) 化生產(chǎn)，合成路線如下所示：

另外一種方法仍然以環(huán)戊二烯為原料，通過(guò)[2+2]反應(yīng)引入需要的官能團(tuán)， 對(duì)羧酸中間體進(jìn)行手性拆分，獲得單一對(duì)映體的化合物，再經(jīng)其它步驟合成恩 替卡韋。該方法中用拆分方法造成原料浪費(fèi)，且拆分效率不高，合成路線如下 所示。

另外，對(duì)恩替卡韋的逆合成分析，涉及到一個(gè)重要的碳環(huán)中間體可通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)對(duì)接，該碳環(huán)中間體的制備已經(jīng)有較多的合成方法，但 這些合成方法中或存在步驟較長(zhǎng)，或手性原料來(lái)源不易，或不對(duì)稱方法較難控 制手性中心等不利方面，碳環(huán)關(guān)鍵中間體的合成方法如下所示：

因此，現(xiàn)有的恩替卡韋制備方法均存在不利之處，需要開(kāi)發(fā)了一條原料來(lái)源 廣泛、試劑廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)便、綠色環(huán)保、高光學(xué)純度、適合工業(yè)化放大生 產(chǎn)的恩替卡韋的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明提供了用于制備恩替卡韋的新中間體。

具體技術(shù)方案如下：

用于制備恩替卡韋的恩替卡韋中間體或中間體組合物，所述恩替卡韋中間 體或中間體組合物選自以下化合物中的至少一種：

其中，R為甲基或乙基。

本發(fā)明還提供了恩替卡韋中間體的合成方法。

具體技術(shù)方案如下：

一種具有式10所示結(jié)構(gòu)的恩替卡韋中間體的合成方法，包括以下步驟：

(c)式3的化合物在堿的存在下與酯化試劑反應(yīng)，生成式4的化合物；

(d)式4的化合物在環(huán)氧化試劑的存在下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，生成式5的化 合物；

(e)式5的化合物在酸的作用下發(fā)生環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成式6的化合物；

(f)式6的化合物在酸催化劑的作用下與羥基的丙酮化保護(hù)試劑發(fā)生雙羥 基的丙酮化反應(yīng)，生成式7的化合物；

(g)式7的化合物在堿的作用下發(fā)生Favorskii重排反應(yīng)，生成式8的化合 物；

(h)式8的化合物在還原劑的作用下發(fā)生還原反應(yīng)，生成式9的化合物；