[發(fā)明專利]恩替卡韋中間體及其合成方法以及恩替卡韋的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711279454.7
• 申請(qǐng)日: 2017-12-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109705063B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金冶華;邱發(fā)洋;徐華;王方
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州市朗啟醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D303/32
• 分類號(hào): C07D303/32;C07D301/14;C07D301/02;C07D317/26;C07D317/30;C07D317/20;C07D303/14;C07C309/73;C07C303/30;C07C49/573;C07C35/06;C07C49/747;C07C29/48
• 代理公司: 廣州廣典知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44365
• 代理人: 曾銀鳳;萬(wàn)志香

1.具有式10所示結(jié)構(gòu)的恩替卡韋中間體：

2.一種具有式10所示結(jié)構(gòu)的恩替卡韋中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(c)式3的化合物在堿的存在下與酯化試劑反應(yīng)，生成式4的化合物；

(d)式4的化合物在環(huán)氧化試劑的存在下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，生成式5的化合物；

(e)式5的化合物在酸的作用下發(fā)生環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成式6的化合物；

(f)式6的化合物在酸催化劑的作用下與羥基的丙酮化保護(hù)試劑發(fā)生雙羥基的丙酮化反應(yīng)，生成式7的化合物；

(g)式7的化合物在堿的作用下發(fā)生Favorskii重排反應(yīng)，生成式8的化合物；

(h)式8的化合物在還原劑的作用下發(fā)生還原反應(yīng)，生成式9的化合物；

(i)式9的化合物在酸的催化下脫去羥基保護(hù)基，然后在氧化劑的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)，生成式10的化合物；

反應(yīng)式如下：

其中，R為甲基或乙基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有式10所示結(jié)構(gòu)的恩替卡韋中間體的合成方法，其特征在于，還包括以下步驟：

(a)右旋香芹酮在堿和氧化劑的作用下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，生成式2的化合物；

(b)式2的化合物在酸和氯化試劑的作用下發(fā)生氯代開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成式3的化合物；

反應(yīng)式如下：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有式10所示結(jié)構(gòu)的恩替卡韋中間體的合成方法，其特征在于，步驟(a)的反應(yīng)溶劑為甲醇，所述堿為氫氧化鈉，所述氧化劑為雙氧水，所述環(huán)氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5～10℃，所述右旋香芹酮、堿和氧化劑的摩爾比為1：0.1～0.3：0.8～1.4；及/或，

步驟(b)的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，所述酸為三氟乙酸，所述氯化試劑為無(wú)水氯化鋰，所述氯代開(kāi)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～35℃，所述式2的化合物、酸和氯化試劑的摩爾比為1：0.8～2：0.8～2。

5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的具有式10所示結(jié)構(gòu)的恩替卡韋中間體的合成方法，其特征在于，步驟(c)的反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的至少一種，所述堿選自4-二甲氨基吡啶，或4-二甲氨基吡啶與其它堿的組合，所述酯化試劑為對(duì)甲苯磺酰氯，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～50℃，所述式3的化合物、4-二甲氨基吡啶、其它堿和對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1：0.5～10：0～3：1～3；及/或，

步驟(d)中的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，所述環(huán)氧化反應(yīng)的溫度為0～40℃，所述環(huán)氧化試劑選自間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧乙酸和三氟過(guò)氧乙酸中的至少一種，所述式4的化合物和環(huán)氧化試劑的摩爾比為1：1～2；及/或，

步驟(e)中的反應(yīng)溶劑為水和有機(jī)溶劑的組合，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃和/或1,4-二氧六環(huán)，水和有機(jī)溶劑的體積比為1：1～10，所述酸為硫酸，所述環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)的溫度為0～50℃，所述式5的化合物與酸的摩爾比為1：0.5～2；及/或，

步驟(f)中的反應(yīng)在無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行，或者步驟(f)中的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，所述羥基的丙酮化保護(hù)試劑選自2，2-二甲氧基丙烷或丙酮，所述酸催化劑選自對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸和硫酸中的至少一種，所述雙羥基的丙酮化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～50℃，所述式6的化合物、羥基的丙酮化試劑和酸催化劑的摩爾比為1：1～5：0.01～0.2；及/或，

步驟(g)中的反應(yīng)溶劑為醇類溶劑或者醇類溶劑與醚類溶劑的組合，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇，所述醚類溶劑選自乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)，所述的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫，所述Favorskii重排反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20～50℃，所述式7的化合物與堿的摩爾比為1：2～5；及/或，

步驟(h)中的反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、1,4-二氧六環(huán)，所述還原劑選自四氫鋰鋁、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰，三乙基硼氫化鋰，所述還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20～60℃，所述式8的化合物與所述還原劑的摩爾比為1：1～3；及/或，

步驟(i)中的反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4二氧六環(huán)、水，所述酸選自對(duì)甲苯磺酸、稀鹽酸、稀硫酸、乙酸，所述氧化劑選自高碘酸鈉、高碘酸、四乙酸鉛、高錳酸鉀，反應(yīng)的溫度為0～80℃，所述式9的化合物、酸和氧化劑的摩爾比為1：0.1～2：0.8～3。