[發明專利]硅烷化技術純化熊去氧膽酸的方法

在審

• 申請號: 201711277931.6
• 申請日: 2014-06-20
• 公開（公告）號: CN107915767A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 曹學君;馬小雷
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司31002
• 代理人: 王潔,鄭暄

本申請為申請日是2014年6月20日、申請號是201410279478.2、發明名稱是“硅烷化技術純化熊去氧膽酸的方法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及醫藥分離領域，更具體地，涉及熊去氧膽酸的分離純化方法，特別涉及一種硅烷化技術純化熊去氧膽酸的方法。

背景技術

熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA，3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸)，是名貴中藥熊膽的主要有效成分，是治療原發性膽汁性肝硬化(PBC)的唯一藥物。國內外臨床應用證明，熊去氧膽酸在治療各種膽疾、肝病和各種高血脂疾病，尤其在溶解膽固醇型膽結石方面有較好的療效，近年來又發現了一些新的療效，如細胞保護作用，免疫調節作用，抗癌作用等。

鑒于熊去氧膽酸的重要性，其臨床應用的需求不斷增加。但天然的熊去氧膽酸來源于膽汁，以往的殺熊取膽以及現在的活體引流，不僅來源少，而且違反動物保護原則。因此，人工合成熊去氧膽酸，并提取出高純度的熊去氧膽酸至關重要。研究室另一專利產品(電還原制備熊去氧膽酸的方法，公開號CN 102660755 A)已開發出電還原7-酮石膽酸(7-Ketolithocholic acid，7K-LCA，3α-羥基-7-氧-5β-膽烷酸)制備熊去氧膽酸的綠色合成方法，其中所得到的電還原產物中除了熊去氧膽酸，還有原料7-酮石膽酸，以及副產物鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholic acid，CDCA，3α,7α-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸)。

目前，工業上采用有機溶劑選擇性的從含有熊去氧膽酸的膽酸混合物中溶解出去鵝去氧膽酸等雜質。乙酸乙酯、氯仿和乙醚等都可以選擇性的溶解鵝去氧膽酸。但由于兩者在上述溶劑中的溶解度都不大，需要使用大量的有機溶劑，溶劑回收耗能巨大。乙醇、乙酸等有機溶劑雖然對這兩種膽酸的溶解度都比較大，但是缺乏選擇性，也不適合工業生產。

所以一種試劑消耗量少，選擇性高，得到的熊去氧膽酸純度高的純化熊去氧膽酸的方法十分具有實用價值的。

發明內容

本發明的目的就是針對以上存在的問題與不足，提供一種試劑消耗量少、選擇性高、得到的熊去氧膽酸純度高的硅烷化技術純化熊去氧膽酸的方法。

為了實現上述目的，本發明提供了一種烷化技術純化熊去氧膽酸的方法，其特點是，包括以下步驟：

步驟一：將含有熊去氧膽酸(A)的混合物溶解于有機溶劑中，在25～80℃下加入硅烷化試劑進行反應，反應式如下，制得含有熊去氧膽酸硅烷化衍生物(B)的溶液，

其中，R是含有1～5個碳原子的烷基，X是含有1～6個碳原子的烷基；

步驟二：在0～5℃下冷卻所述的含有熊去氧膽酸硅烷化衍生物(B)的溶液，使其結晶分離后得到熊去氧膽酸硅烷化衍生物(B)；

步驟三：將所述的熊去氧膽酸硅烷化衍生物(B)加入無機酸，攪拌，在40～60℃下進行酸水解，反應式如下，分離干燥后得到熊去氧膽酸純品(C)。

較佳地，所述的含有熊去氧膽酸(A)的混合物為電還原7-酮石膽酸產物。其反應生成的衍生物結構式如下：

較佳地，所述的含有熊去氧膽酸(A)的混合物中所述的熊去氧膽酸含量為20～70wt％。較佳地，所述的有機溶劑為芳香烴或含氯脂肪族類烴。

更佳地，所述的芳香烴為苯、甲苯、腈類、酯類、酰胺類以及它們的衍生物中的至少一種；

所述的含氯脂肪族類烴為三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳，脂肪族和芳香族酮中的至少一種，如丙酮、甲基異丁基酮等。

較佳地，所述的硅烷化試劑為二取代烷基硅鹵化物、三取代烷基硅鹵化物、二取代硅脲、三取代硅脲以及二烷基硅酰胺中的至少一種。

更佳地，所述的硅烷化試劑烷基中碳原子不多于5個。

較佳地，所述的無機酸為5％硫酸、5％鹽酸以及5％磷酸中的至少一種。

較佳地，所述的熊去氧膽酸純品(C)純度高于99.0％。

上述純化方法的有益效果在于：在電還原7-酮石膽酸產物為熊去氧膽酸的基礎上，實現熊去氧膽酸的分離與純化，試劑消耗量少，選擇性高，得到的熊去氧膽酸純度高，可達到99％以上。

熊去氧膽酸衍生物能夠在有機溶劑中結晶析出，而電還原7-酮石膽酸產物中的大多組分在有機溶劑中的溶解度較大，不能結晶析出，從而使熊去氧膽酸衍生物選擇性高效的分離出來。