[發明專利]一種阿昔替尼片及其制備方法

有效

• 申請號: 201711276952.6
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN107961224B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 劉文民;單衍強;蘇東曉;方春苗;劉敏
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥（海南）有限公司;齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K47/20;A61K47/26;A61K47/38;A61K31/4439;A61P35/00
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本發明公開了一種阿昔替尼片及其制備方法，該片由治療有效量的阿昔替尼、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑制成。在所述的片劑中，阿昔替尼占片重的0.5％?5％，稀釋劑占片重的85％?95％，崩解劑占片重的1％?5％，潤滑劑占片重的0.5％?1％，增溶劑占片重的0.25％?1％，且各組分的重量百分比之和為100％。所述的阿昔替尼原粉的D90在15μm?25μm范圍內。與現有技術相比，本發明的阿昔替尼片可使物料在一定的粒徑范圍條件下，加入少量的增溶劑，在降低微粉化過程中原料的降解、浪費以及能源損耗的同時，具有良好的溶出效果和安全性，且生產工藝簡單，滿足生產的要求，實現了提高溶出度、保證安全性、工藝簡單的完美結合。

技術領域：

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別是涉及一種阿昔替尼片及其制備方法。

背景技術：

阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司開發的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制血管內皮細胞 生長因子受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生長因子受體和c-KIT，用于其它 系統治療無效的晚期腎癌，2012年1月27日FDA批準上市。目前上市的阿昔替尼產品為片 劑。

阿昔替尼溶解度極低，屬于難溶性藥物，根據文獻資料，阿昔替尼原料在水中的溶解度 為0.2ug/ml。并且該原料藥本身對光、熱、濕都不穩定，容易發生降解。因此如何保證藥物 的溶出度是個非常重要的問題。專利文獻CN105769785A中報道了一種阿西替尼片的制備方 法，通過嚴格控制阿昔替尼的粒徑，使藥物溶出度符合要求，在其公開的實施例中，當阿昔 替尼的粒徑D90≤12μm時，溶出能達到90％以上，當D90≤36μm時，溶出為87.25％，當 D90≤60μm時，溶出只能達到80.45％。并在專利文獻CN103826618A中提到，在實施方案中，阿昔替尼具有含量均勻度可接受的平均粒徑，阿昔替尼的適當粒徑可為D(v,0.5)NMT25微米或D(v,0.9)NMT81微米，但在實施例中未寫出該粒徑制得片劑的溶出度，但在專利文獻CN105769785A中報道，對專利文獻CN103826618A的持有者輝瑞公司生產的阿昔替尼片的溶出度進行檢測，5mg規格的為83.3％，1mg規格的為89.4％。兩者的溶出度的區別較大， 可能與其粒徑的控制范圍較大有關。

但降低原料的粒徑，特別是嚴格控制粒徑D90≤12μm范圍內，難度非常大，需要對原 料進行多次粉碎，原料損耗大，并且該設備進樣量小，耗時長，容易造成物料、能源、工時的浪費。因此，如何能采用較簡單的方法制備出高溶出度的產品，還有待進一步的研究。

發明內容：

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種制備過程簡單、生產過程順利、安全性高、片劑 含量均勻度較好、溶出度較高的阿昔替尼片。

提高藥物溶出度比較有效的方法主要有制成固體分散體、原料微粉化、加入表面活性劑 等。固體分散體技術是提高難溶性藥物常用的手段之一，是將藥物與一定的載體材料，如聚 維酮K30、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等溶于適量的有機溶劑后減壓蒸發除去溶劑，粉碎 過篩后即得固體分散體，從而提高藥物溶出度。發明人嘗試了大量的載體材料、有機溶劑以 及不同的制備方法，均無法得到有機殘留合格的樣品。

專利文獻CN105769785A采用將微粉化的方式，但如前所述，降低原料的粒徑，特別是 嚴格控制粒徑D90≤12μm范圍內難度大，原料損耗大，存在一系列的問題。

專利文獻CN106913547A中提到了加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉，但從該專利文獻中 可以看出，在該專利對比實施例4中，將阿昔替尼和十二烷基硫酸鈉共混合后微粉化，控制 D90小于5μm，和其他輔料混合制粒后壓片，測得溶出度才有77.9％，并在40℃75％RH加 速6個月降為76.1％，表明加入較高量的表面活性劑十二烷基硫酸鈉仍然不能滿足溶出度的 要求，因此該專利文獻并沒有采用加入十二烷基硫酸來提高溶出度。