[發明專利]一種多取代異吲哚啉酮衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201711274519.9
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN107840819B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 王亮;周楷翔;何明陽
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D209/46
• 分類號: C07D209/46
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 王美華

本發明屬于有機合成領域，特別涉及一種多取代異吲哚啉酮衍生物的合成方法：將芳酰氯、鄰氨基苯酚、帶吸電子基團的烯烴、催化劑、添加劑、氧化劑、堿和溶劑充分混合后升溫反應，反應結束后經后處理可得目標產物。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，特別涉及一種多取代異吲哚啉酮衍生物的合成方法。

背景技術

異吲哚啉酮衍生物是一類重要的有機中間體，部分該類化合物具有良好的抗腫瘤活性和抗菌活性，在醫藥領域應用非常廣泛。

現有的異吲哚啉酮衍生物的合成方法中，往往所涉及的原料來源較難，價格昂貴，且部分原料具有較大的毒性和危險性，在制備過程中存在較大的安全隱患；反應所需的條件較為復雜，步驟繁瑣；制備產物在被取代衍生時，選擇性較小。因此開發一種簡便、高效的制備異吲哚啉酮衍生物的方法十分必要。

發明內容

本發明提供了一種多取代異吲哚啉酮衍生物的合成方法，該法簡便、高效，且產物可進一步進行結構修飾，具體步驟為：

將芳酰氯、鄰氨基苯酚、帶吸電子基團的烯烴、催化劑、添加劑、氧化劑、堿和溶劑充分混合后升溫反應，反應結束后，混合物經簡單后處理可得目標產物，

上述反應式中，基團R為氫、烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、酯基、芳香族基團中的任意一種，

吸電子基團EWG為酯基、氰基中的任意一種，

芳酰氯、鄰氨基苯酚、帶吸電子基團的烯烴之間的摩爾比為1：2：1～3，

催化劑為金屬銠的化合物，具體為[Rh(cod)Cl]₂、[Cp*RhCl₂]₂、Rh(OOCCF₃)₂和[RuCl₂(p-Cymene)]₂中的一種，且催化劑用量按摩爾百分比計算為芳酰氯的1％～10％，

添加劑為AgSbF₆和AgBF₄中的一種，且用量與催化劑的摩爾比為2～8：1，

添加劑是用來穩定金屬催化中心的，和催化劑金屬銠的化合物一起加入，和金屬中心會自動反應生成有效的新的金屬催化劑，

氧化劑為氧氣、二價銅鹽(例如硝酸銅)、氧化銅、醋酸銅、苯醌、氧化銀中的任意一種，優選為二價銅鹽，氧化劑與催化劑的摩爾比為20～100：1，優選為40：1，

溶劑為乙酸乙酯、乙腈、氯苯、N,N-二甲基苯甲酰胺、1,2-二氯乙烷中的一種或幾種的混合，且控制芳酰氯在溶劑中的濃度為0.1～1mol/L，

堿為氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺、醋酸鈉中的一種，且用量與酰氯的摩爾比為2：1，

反應溫度為60～120℃，

后處理的操作為，反應結束后，冷卻至室溫(25℃，下同)，乙酸乙酯萃取3次，有機相經無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，然后柱層析得目標產物，淋洗劑為乙酸乙酯/石油醚(1:10，體積比)。

本專利通過一步法制備了所需的目標產物，原料來源方便、價格便宜、具備放大制備的可行性；反應普適性好，帶有各種取代基的原料均可順利向目標產物方向進行反應，且反應產率高，未出現堿性條件下鄰氨基苯酚上的氨基與帶吸電子基團的烯烴之間的化學反應(一種副反應)；原料中鄰氨基苯酚中羥基的存在促進了反應的選擇性，這是由于金屬催化劑會和氨基和羥基發生絡合，繼而發生下一步反應，即羥基的存在穩定了催化劑金屬中心；且基于羥基的存在可進一步進行化學修飾，生成其它結構的衍生物。是一種具有較好推廣前景的異吲哚啉酮衍生物的合成方法。

具體實施方式

實施例1