[發明專利]一種鹽酸奈必洛爾固體分散體制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201711272939.3
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN107929244A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 王雪峰
• 申請（專利權）人: 佛山市騰瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/353;A61K47/32;A61K47/04;A61K47/12;A61K47/20;A61P9/12;A61P9/04
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技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體涉及一種鹽酸奈必洛爾固體分散體制劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸奈必洛爾為一種兼有血管擴張作用的選擇性β-受體阻滯劑，主要用于治療原發性高血壓和慢性心力衰竭。它具有療效顯著、服藥方便、不良反應少等優點，是一個新的有前途的降壓藥物，1997 年首次在德國獲準上市用于治療原發性高血壓。由于本品鹽酸奈必洛爾兼有心臟保護和血管擴張的優點，被預測為未來具有良好市場前途的“十大重磅炸彈”之一。

本品的特點：

（1）鹽酸奈必洛爾缺乏內源性逆交感和膜穩定作用，但可通過從血管上皮釋放一氧化氮而發揮其擴張血管作用，主要可引起人體手背或前臂血管內皮的擴張。

（2）本品無明顯負性肌力作用，相反，鹽酸奈必洛爾對心功能有一定的保護作用，可降低心臟前負荷，維持或降低后負荷。同時鹽酸奈必洛爾可使心率減慢，減少左心室舒張末壓，增加心搏量，使心臟病患者的心輸出量基本保持不變，鹽酸奈必洛爾尤其是心功能衰竭病人更為明顯。對高血壓伴左心室肥厚病人，本品能改善左心室肥大。

（3）鹽酸奈必洛爾能有效的控制血壓。臨床研究顯示本品可產生良好的降壓作用，一日1 次5mg能顯著減少立位或臥位舒張壓。持續治療期間，未見有血壓升高或耐藥的跡象。谷-峰比幾乎是90%的抗高血壓的優點，這表明鹽酸奈必洛爾可以在幾乎整個24 小時周期內有效地控制血壓，每日服藥一次即可。

（4）劑量低、副作用少。本品一日1 次5mg 有良好的耐受性，不良反應發生率要小于一日2 次的硝苯地平或美托洛爾，后者在接受阿替洛爾或依那普利治療期間有引起陽痿或性功能減退的報道，而本品則沒有。此外，接受阿替洛爾治療的病人疲乏感覺逐漸加重，而本品則未見異常。另外，鹽酸奈必洛爾的不良反應如嗜睡和四肢發冷等較常規β-受體阻滯劑輕。尤其值得重視的是使用本品后未見體位性低血壓發生的報道。

（5）鹽酸奈必洛爾與氫氯噻嗪聯用時具有協同效應。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鹽酸奈必洛爾固體分散體制劑及其制備方法，本發明提供如下技術方案：

一種鹽酸奈必洛爾固體分散體顆粒劑，包括鹽酸奈必洛爾、聚維酮和潤滑劑；

所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上。

在本發明的一些實施方式中，所述潤滑劑可進一步選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種、兩種或三種；更進一步地，所述潤滑劑可選自：

十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂兩種；

十二烷基硫酸鈉和滑石粉兩種；

二氧化硅和硬脂酸鎂兩種；或十二烷基硫酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂三種。

其中，對于多種潤滑劑之間的比例不做限定，但在本發明的一些實施方式中，十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂、二氧化硅之間的比例為1:1:4，十二烷基硫酸鈉與滑石粉之間的比例為1:2。

在本發明的一些實施方式中，以重量份計，所述所有劑型包括1-10份鹽酸奈必洛爾、２0-2０0份聚維酮和2-6份潤滑劑；所述重量份可以采用任何常規的重量單位以具體形式表示，如微克、毫克、克、千克、兩、斤、公斤等，例 如，所述顆粒劑以mg為重量份的具體表現形式，包括５-20mg鹽酸奈必洛爾、 ２0-2０0mg聚維酮和2-6mg潤滑劑。

在本發明的一些實施方式中，所述聚維酮進一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。

在本發明的一些實施方式中，所述顆粒劑的組成進一步的可按照如下方式：

本發明所述顆粒劑裝填膠囊殼即為膠囊制劑，因此本發明還提供了一種鹽酸奈必洛爾固體分散體膠囊，包括本發明所述顆粒劑和膠囊殼。

本發明還提供了所述顆粒劑的制備方法，將鹽酸奈必洛爾、聚維酮和部分潤滑劑混勻通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加剩余潤滑劑獲得所述顆粒劑；或將鹽酸奈必洛爾和聚維酮溶于有機溶劑中，通過溶劑蒸發法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，添加潤滑劑后獲得所述顆粒劑；

其中，在通過熔體擠出法制備時，所述部分潤滑劑不僅指一種潤滑劑的一部分，而且還指多種潤滑劑時的某一種潤滑劑，優選以含二氧化硅的多種 潤滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤滑劑。

此外，本發明還提供一種鹽酸奈必洛爾固體分散體片劑，包括鹽酸奈必洛爾、聚維酮、潤滑劑、崩解劑和稀釋劑；