[發明專利]一種托伐普坦固體分散體制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201711272466.7
• 申請日: 2017-12-06
• 公開（公告）號: CN107898759A
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 王雪峰
• 申請（專利權）人: 佛山市騰瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/32;A61K47/04;A61K47/20;A61K47/12;A61K47/02;A61K31/55;A61P9/04;A61P1/16;A61P3/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體涉及一種托伐普坦固體分散體制劑及其制備方法。

背景技術

托伐普坦是由Otsuka公司開發非肽類選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑，2009年5月FDA批準托伐普坦片（tolvaptan，Samsca）治療低鈉血癥，是唯一獲準治療該癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑。主要用于來治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足綜合征導致的低鈉血癥。近年來報道的多項針對本品用于CHF治療的臨床隨機對照研究均提示，口服托伐普坦可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，能明顯減輕患者體重和水腫，且不破壞血電解質平衡。托伐普坦耐受性好，治療中不必限制水的攝入。隨著托伐普坦片的獲準，醫生對治療低鈉血癥又多了一種新的選擇。 【產品特點】托伐普坦是唯一獲準治療該癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑，利尿作用強，且不伴有電解質排泄的增加，可用于治療各種水腫性疾病、低鈉血癥及心衰患者。研究發現，當血漿中鈉離子濃度降低時，為了保持細胞內外的鈉離子濃度平衡，細胞外的液體就會進入細胞內，這樣細胞就會腫脹。當腦細胞腫脹時，就會導致各種低鈉血的癥狀出現。包括頭昏、虛弱、頭痛、惡心、意識錯亂以及意識減縮和驚厥發生。嚴重的低鈉血癥會導致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低血鈉患者中還無相應的研究。托伐普坦片可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出。在臨床研究中，本品與安慰劑相比，明顯升高了患者血漿中的鈉離子濃度。托伐普坦片的黑框警告為患者必須在血鈉濃度密切的監控的醫院里服用。因為血鈉濃度如果升高的過快將導致嚴重的滲透性脫髓鞘綜合征出現。托伐普坦是由Otsuka公司開發非肽類AVP2受體拮抗劑，僅需一日1次口服。近年來報道的多項針對本品用于CHF治療的臨床隨機對照研究均提示，口服托伐普坦能明顯減輕患者體重和水腫，且不破壞血電解質平衡，并能有效升高CHF患者并發的低血鈉。托伐普坦耐受性好，治療中不必限制水的攝入。常見不良反應為口干、渴感、暈眩、惡心、低血壓等。該藥已在美國上市，價格為每片（15mg）500美金。

發明內容

本發明的目的在于提供一種托伐普坦固體分散體制劑及其制備方法，本發明提供如下技術方案：

一種托伐普坦固體分散體顆粒劑，包括托伐普坦、聚維酮和潤滑劑；

所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上。

在本發明的一些實施方式中，所述潤滑劑可進一步選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種、兩種或三種；更進一步地，所述潤滑劑可選自：

十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂兩種；

十二烷基硫酸鈉和滑石粉兩種；

二氧化硅和硬脂酸鎂兩種；或十二烷基硫酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂三種。

其中，對于多種潤滑劑之間的比例不做限定，但在本發明的一些實施方式中，十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂、二氧化硅之間的比例為1:1:4，十二烷基硫酸鈉與滑石粉之間的比例為1:2。

在本發明的一些實施方式中，以重量份計，所述所有劑型包括1-10份托伐普坦、２0-2０0份聚維酮和2-6份潤滑劑；所述重量份可以采用任何常規的重量單位以具體形式表示，如微克、毫克、克、千克、兩、斤、公斤等，例 如，所述顆粒劑以mg為重量份的具體表現形式，包括５-20mg托伐普坦、 ２0-2０0mg聚維酮和2-6mg潤滑劑。

在本發明的一些實施方式中，所述聚維酮進一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。

在本發明的一些實施方式中，所述顆粒劑的組成進一步的可按照如下方式：

本發明所述顆粒劑裝填膠囊殼即為膠囊制劑，因此本發明還提供了一種托伐普坦固體分散體膠囊，包括本發明所述顆粒劑和膠囊殼。

本發明還提供了所述顆粒劑的制備方法，將托伐普坦、聚維酮和部分潤滑劑混勻通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加剩余潤滑劑獲得所述顆粒劑；或將托伐普坦和聚維酮溶于有機溶劑中，通過溶劑蒸發法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，添加潤滑劑后獲得所述顆粒劑；

其中，在通過熔體擠出法制備時，所述部分潤滑劑不僅指一種潤滑劑的一部分，而且還指多種潤滑劑時的某一種潤滑劑，優選以含二氧化硅的多種 潤滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤滑劑。

此外，本發明還提供一種托伐普坦固體分散體片劑，包括托伐普坦、聚維酮、潤滑劑、崩解劑和稀釋劑；