[發明專利]一種非預溶性多西他賽注射液

在審

• 申請號: 201711271054.1
• 申請日: 2017-12-05
• 公開（公告）號: CN107970210A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發明（設計）人: 何凱峰;田貞東;鄒丹
• 申請（專利權）人: 湖北九州通中加醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/337;A61K47/12;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司42104
• 代理人: 朱盛華

技術領域

本發明涉及一種非預溶性多西他賽注射液。

背景技術

很多難溶性、不溶性藥物加入注射用溶媒后，不能即時溶解，需要預先加入特定溶媒，或用加熱、振搖、超聲等方法進行預先溶解，再稀釋后供臨床使用。

現有的多西他賽注射液，分兩瓶包裝，一瓶由多西他賽和聚山梨酯80組成，另一瓶由95％乙醇和注射用水組成。多西他賽注射液的制備工藝是，將多西他賽加入到聚山梨酯80中，加入一定的有機溶劑進行稀釋，過濾除菌，冷凍或減壓法除去有機溶劑，灌裝，而制得濃溶液；由95％的注射用乙醇和注射用水經配制，除菌，灌裝，而制得專用溶劑(13％乙醇)。在多次配制操作中，因環境、設施設備、人員等因素，極易造成二次污染，增加臨床用藥患者風險；藥物本身是有毒化學品，易對配制者造成身體損害。

因此，通過改變藥物制劑工藝，制成的臨床使用時不需要進行預先溶解，可即用即配的非預溶性制劑很有必要。

CN1850056A公開了一種多西他賽凍干粉針及其制備方法，提供了一種更方便臨床使用、更穩定的多西他賽凍干粉針劑，但其不足之處在于加入了大量的增溶劑及制劑輔料，工業化凍干生產耗能大，時間長，使用前需要復溶，再稀釋，增加了染菌的可能性。

CN104546694A公開了一種多西他賽注射液及其制備方法，原料為1％的多西他賽、0.4％的枸櫞酸、26％的聚山梨酯80、17.225％的無水乙醇、55.35％的聚乙二醇400、0.025％的藥用炭。CN101327206B公開了一種以多西他賽原料藥制成的供注射用的注射液及其工藝制備方法，注射液中加入路易斯酸，使多西他賽處于酸性條件下，其化學分子結構中的雙鍵可與路易斯酸的氫離子形成氫鍵，增加了雙鍵的穩定，從而增加多西他賽的穩定性。

發明內容

本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種可以常溫保存和運輸，使用時不需要預溶，可即用即配；工序少、工藝流程短的非預溶性多西他賽注射液。

本發明目的的實現方式為，一種非預溶性多西他賽注射液，是用下述方法制備的：將0.4-0.8g檸檬酸、0.08-0.16g檸檬酸鈉溶于30-45g無水乙醇，邊攪拌邊依次加入1-3g多西他賽、30-55g注射用聚山梨酯80、2-5g注射用活性碳，加料完畢后，攪拌混合30分鐘，充分溶解，依次用鈦棒過濾器30um，鈦棒過濾器3um除碳分級過濾,再依次用1.0μm聚四氟乙烯微孔濾膜過濾,0.22μm聚四氟乙烯微孔濾膜除菌過濾，最后用0.22um微孔濾膜過濾后，將濾液分裝于西林瓶，壓塞，軋蓋，貼標簽，包裝，制成100ml非預溶性多西他賽注射液。

本發明有以下優點：

1、將多西他賽加入已溶配好的質子供給液中，多西他賽與質子結合不受其他因素干擾，增加了速度和程度，提高了多西他賽非預溶性注射液的穩定性；

2、大大減少了乙醇的用量，降低了注射中因乙醇量高而引起的過敏反應；

3、采用無水工藝，減少運輸過程中的起泡現象，延長保質期時間；

4、減少了一條生產線及其投入；縮短了工序，工藝流程，減少了溶劑回收過程幾過程中的污染風險；包裝由兩瓶裝變成單瓶包裝，節省了包裝材料；

5、采用終端除菌，除熱原，增加了注射液的安全性。

具體實施方式

本發明將檸檬酸、檸檬酸鈉溶于無水乙醇，邊攪拌邊依次加入多西他賽、注射用聚山梨酯80、注射用活性碳，加料完畢后，攪拌混合充分溶解，分級過濾(依次用鈦棒過濾器30um，鈦棒過濾器3um除碳過濾,聚四氟乙烯濾膜1.0μm微孔濾膜過濾,聚四氟乙烯濾膜0.22μm微孔濾膜除菌過濾)，最后用過濾膜后，將濾液分裝于西林瓶，壓塞，軋蓋，貼標簽，包裝，制成非預溶性多西他賽注射液。

檸檬酸-檸檬酸鈉的質量比為5:1。

本發明與現有的多西他賽注射液相比有以下優點：

1、改變了處方，添加了由檸檬酸-檸檬酸鈉組成的質子供給緩沖劑，解決了質子供給問題，也解決了生產和保存中的pH值波動問題，pH值波動幅度由±40％減少到±0.5％，基本保持恒定的pH值；隨溫度和時間的變化，有關物質的變化不明顯，還能避免劇烈條件引起的多西他賽側鏈的酯鍵斷裂，更好的保護生產中脆弱的酯鍵和雙鍵，提高了注射液的穩定性；

2、改變制劑工藝流程，原工藝采用最后加入路易斯酸，因此造成了生產中PH值的前低后高，波動幅度大，且易受先加入的表面活性劑的干擾，本發明采用在攪拌中首先將多西他賽加入質子供給緩沖液中，待配位絡合反應完成后，再加入其他輔料，避免了輔料對絡合的干擾；