[發明專利]一種神經肌肉阻滯劑中間體的分析方法

有效

• 申請號: 201711268853.3
• 申請日: 2017-12-05
• 公開（公告）號: CN108375644B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 蔣春霞;廖麗萍;李曉莉;陳剛
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

一種神經肌肉阻滯劑中間體的分析方法，所述方法包括采用高效液相色譜法進行米庫氯銨中間體的分離的步驟。本發明方法可有效分離米庫氯銨的中間體1?5及雜質，同時對它們各自的含量進行測定，靈敏度高，準確性高，具有較好的分離度和雜質檢測限度，可用于米庫氯銨合成工藝的過程控制，有利于米庫氯銨成品的質量控制，一次性即可完成米庫氯銨中間體1?5的純度分析檢測，操作簡單，大大簡化了分析過程和分析時間，提高了分析效率，節約了工藝周期和物力、人力成本。

技術領域

本發明涉及一種神經肌肉阻滯劑中間體的分析方法。

背景技術

神經肌肉阻滯劑為外科手術和氣管插管提供骨骼肌松弛作用。米庫氯銨是目前最短效的非去極化神經肌肉阻滯劑，可作為全身麻醉的輔助用藥，使骨骼肌松弛，以利于氣管插管和機械通氣。臨床劑量下無明顯蓄積，促使組胺釋放作用較小，對顱內壓和眼內壓無不良影響，易于控制肌松濃度和范圍，術后恢復快。米庫氯銨能靈活運用于各種手術中，除了一般病人，還可應用于神經肌肉疾患和血鉀增高的病人；特別是在小兒手術中很少影響小兒的心血管，被視為琥珀膽堿的替代藥。米庫氯銨良好的臨床表現，使其在麻醉手術中得到了越來越多的關注。

米庫氯銨，其化學名稱為Mivacurium chloride，(1R,1'R,)-2,2'-((((E)-4-烯基辛二酰基)雙(氧基))雙(正丙基-3,1-二取代))雙(6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧芐基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-季銨)二氯鹽，分子式為C₅₈H₈₀Cl₂N₂O₁₄，分子量1100.17，結構式：

原研公司為Abbott，1992年首次在美國上市，其性狀為白色或類白色粉末；有引濕性，在水或二氯甲烷中極易溶解，在正己烷中幾乎不溶。

米庫氯銨原料合成時用到了中間體1～5。通過研究發現，當米庫氯銨的中間體含有雜質時，會通過縮合、成環、還原、甲基化等一系列反應，將這些雜質以及它們的衍生雜質引入到最終合成的米庫氯銨原料中，從而影響米庫氯銨相關制劑產品的質量。

若僅在米庫氯銨原料藥的質量標準中采用相關分析方法用于米庫氯銨原料藥成品雜質的檢測，則無法從源頭上控制雜質的含量。

文獻(European Journal of Pharmaceutical Sciences,5(1997)253–266)報道了從中間體4合成中間體5的合成步驟，以及僅能用于監控此步驟反應和測定中間體5的純度的HPLC方法。色譜柱為5mm silica column(Lichrosorb,E.Merck)，波長采用282nm，流動相為乙腈-水-磷酸(91:8:1)，流速為1.3～1.5ml/min。該方法的缺陷在于，僅適用于中間體5的控制，而不能應用于其他四個中間體，對米庫氯銨的整個合成不能達成完整的過程控制的目的。

文獻(化學試劑，2013，35(1)，94～96)報道了中間體4的含量測定方法。色譜柱為C18柱(Agilent 250mm×4.6mm，5μm)，流動相為乙腈-水(60:40)，檢測波長是281nm，流速為1.0mL/min，柱溫控制在25℃，并采用外標法進行計算。該方法為中間體4的含量測定方法，還需要拿到中間體4的對照品，才能計算其結果。首先該方法對于中間體4的雜質測定無益，其次不能達到高效快速地得到結果、為過程控制提供數據的目的，因此該方法不可能被應用于對合成工藝的過程控制。

從上述公開的文獻來看，報道的方法僅能對以上所述的中間體中的某一個中間體進行分析檢測，或僅僅能對其中的某一個反應步驟進行過程控制。并未見有檢測方法可以同時對米庫氯銨的這5個中間體進行質量分析檢測，也未見有檢測方法可以對這一系列的合成工藝進行過程監控。