[發(fā)明專利]雙醋瑞因注射型溫敏凝膠及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711262781.1
• 申請(qǐng)日: 2017-12-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107823126B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李曉芳;秦凌浩;郭波紅;易軍;李田甜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K31/222;A61K47/38;A61K47/10;A61P19/08;A61P19/02
• 代理公司: 佛山幫專知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44387
• 代理人: 顏春艷

本發(fā)明提供一種雙醋瑞因注射型溫敏凝膠，包括雙醋瑞因、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和HPMC，所述雙醋瑞因、P?407、P?188、HPMC的濃度比(w/v)為0.5％：17～22％：1～5％：0.3～1.0％。制備步驟如下：將HPMC用室溫水溶脹成HPMC溶液；將泊洛沙姆P?407和泊洛沙姆P?188均勻撒在HPMC溶液表面，過(guò)夜溶脹溶解后得到空白溫敏凝膠溶液；將雙醋瑞因用DMSO充分溶解制得雙醋瑞因溶液后加入到空白溫敏凝膠溶液制得雙醋瑞因溫敏凝膠溶液。本發(fā)明制得的雙醋瑞因注射型溫敏凝膠由水溶性高分子材料制備而成，具有良好的組織相容性、生物黏附性，在用藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，能達(dá)到緩釋長(zhǎng)效、降低胃腸道的副作用目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雙醋瑞因注射型溫敏凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的退行性骨關(guān)節(jié)病。本病在中年以后多發(fā)。國(guó)內(nèi)的初步調(diào)查顯示，骨性關(guān)節(jié)炎的總患病率為15％，40歲人群的患病率為10％～17％，60歲以上則達(dá)50％。而在75歲以上人群中，80％患有骨性關(guān)節(jié)炎。臨床上以關(guān)節(jié)腫痛、骨質(zhì)增生及活動(dòng)受限最為常見(jiàn)。80％的骨性關(guān)節(jié)炎患者活動(dòng)受限，25％骨性關(guān)節(jié)炎患者不能自主完成主要日常活動(dòng)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

雙醋瑞因是一種白細(xì)胞介素(IL-1)抑制劑。臨床研究表明，雙醋瑞因可顯著緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀和有效修正結(jié)構(gòu)，屬于改變骨關(guān)節(jié)炎癥狀和病情的慢作用藥物。雙醋瑞因可抑制引起炎癥反應(yīng)和代謝異常的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用。雙醋瑞因可同時(shí)刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的生成，刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)的形成，促進(jìn)軟骨修復(fù)，重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，減緩膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)間隙狹窄的進(jìn)程。所有的相關(guān)試驗(yàn)均顯示，雙醋瑞因可顯著改善骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)功能，延緩病程，減輕疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，具有較NSAID更強(qiáng)的后續(xù)效應(yīng)和更好的安全性。目前臨床應(yīng)用的制劑為雙醋瑞因膠囊，其臨床應(yīng)用上的不足為起效慢，通常在治療2-4周后起效，且需長(zhǎng)期用藥，每療程不少于3個(gè)月。在常規(guī)劑量時(shí)的不良反應(yīng)主要有腹瀉、頭痛、惡心及疲乏等。因此研究雙醋瑞因新的給藥途徑以改善口服制劑的不足，具有較顯著的臨床意義。

溫度敏感型凝膠是目前研究最為廣泛的一類原位凝膠。溫度敏感型凝膠的形成機(jī)制一般是由于貯藏條件和用藥部位溫度改變后氫鍵或疏水作用的改變而導(dǎo)致聚合物的物理狀態(tài)發(fā)生改變。這些聚合物在結(jié)構(gòu)上均包含一定比例的疏水和親水嵌段，其溫度敏感的膠凝行為多與不同性質(zhì)的嵌段間和溶劑間的相互作用有關(guān)。聚氧乙烯—聚氧丙稀嵌段共聚物(泊洛沙姆407)是一種由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙稀(PPO)組成的嵌段共聚物，具有表面活性且沒(méi)有明顯的生物活性，是一種低毒，易代謝，研究最深入的制備溫度敏感原位凝膠的高分子輔料。濃度20％～30％的泊洛沙姆407(Pluronic F127)水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)，即在低溫下是自由流動(dòng)的液體，而溫度升高，則成為凝膠態(tài)。利用這一獨(dú)特性質(zhì)可設(shè)計(jì)注射植入給藥系統(tǒng)。Ricci等研究了利多卡因在泊洛沙姆407凝膠中的釋放，泊洛沙姆407是溫敏型聚合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，泊洛沙姆407凝膠的應(yīng)用延長(zhǎng)了利多卡因在注射部位的滯留時(shí)間，延緩了藥物的釋放，增強(qiáng)了藥效，藥物釋放與凝膠的粘稠度和加入的添加劑(如鹽、有機(jī)溶劑)有關(guān)，隨著泊洛沙姆407濃度的增大，藥物的釋放逐漸減慢，并且還發(fā)現(xiàn)0.9％NaCl和5％PEG400能夠加快利多卡因在泊洛沙姆407凝膠中的釋放速度。Mansoor等以質(zhì)量分?jǐn)?shù)20％的泊洛沙姆407為基質(zhì)，制備了紫杉醇注射用溫敏原位凝膠，膠凝溫度為21℃，將其注射于小鼠黑色素瘤實(shí)體內(nèi)，明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)率，延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。陳燕軍等以質(zhì)量分?jǐn)?shù)16％的泊洛沙姆407和6％泊洛沙姆188為基質(zhì)，制備了中藥腫節(jié)風(fēng)提取物注射用溫敏原位凝膠，膠凝溫度為33℃，體外釋放行為符合Higuchi方程。

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