[發(fā)明專利]一種采用微通道反應(yīng)裝置制備維莫德吉的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711262650.3
• 申請日: 2017-12-04
• 公開（公告）號: CN108003091B
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳學平;邢繼剛;嚴東洋;儲貽結(jié)
• 申請（專利權(quán)）人: 南京天越星生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D213/40
• 分類號: C07D213/40
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

本發(fā)明公開一種采用微通道反應(yīng)裝置制備維莫德吉的方法，該方法使用2?苯基吡啶為起始原料，經(jīng)過金屬催化的胺化，再依次經(jīng)過氯化和還原反應(yīng)，制備重要中間體4?氯?3?(吡啶?2?基)苯胺，最后在新型微通道反應(yīng)裝置中經(jīng)過兩步連續(xù)流，與2?氯?1?甲基?4?(甲基磺?；?苯進行氧化酰胺化反應(yīng)，制備維莫德吉。本發(fā)明中涉及的新型微通道反應(yīng)裝置具有價格便宜、便于運輸、清洗方便、傳熱傳質(zhì)效率更高、更易于工業(yè)放大等特點。同時，與已有技術(shù)相比，該合成方法起始物料簡單廉價易得，工藝簡潔，能夠有效降低生產(chǎn)成本，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種采用微通道反應(yīng)裝置制備維莫德吉的方法，屬于藥物化學領(lǐng)域。

背景技術(shù)

維莫德吉(Vismodegib)是由瑞士羅氏制藥公司駐美國制藥廠開發(fā)的首個口服的、具有高選擇性的Hedgehog信號通路小分子抑制劑。維莫德吉能夠結(jié)合Smoothened受體并抑制其信號傳導(dǎo)。體內(nèi)、體外研究表明:維莫德吉可通過拮抗Smoothened(SMO)受體，作為潛在的Hedgehog-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因(GLI)信號通路的抑制劑。維莫德吉于2012年1月30日經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)批準上市，商品名為Erivedge。該藥適用于不能手術(shù)或放療的局部晚期皮膚基底細胞癌患者和腫瘤已轉(zhuǎn)移的患者。因此對其合成方法的研究以及改進具有重要意義。

WO2006028958公開了維莫德吉的合成路線，該方法雖然有效的合成了維莫德吉，但存在以下問題：該方法涉及的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)使用有機鋅試劑，需在嚴格無水、無氧條件下進行反應(yīng)，條件較為苛刻。該方法涉及的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，使用的有機硼試劑價格昂貴，生產(chǎn)成本較高。該方法涉及的Stille偶聯(lián)反應(yīng)使用昂貴且有毒的有機錫試劑，且需在嚴格無水、無氧條件下進行反應(yīng)，條件較為苛刻。

專利CN103910672A和專利CN103910671A公開了維莫德吉及其中間體的制備方法，其和WO2006028958所述方法相比，具有反應(yīng)條件基本無無水要求，對無氧要求較低等特點。但仍存在以下問題：均以硝基化合物為起始原料，成本較高。尤其是最后的酰化反應(yīng)，選用相應(yīng)的羧酸或酰氯為起始原料，利用EDCI或DCC作為縮合劑，增加了合成成本。所用到的DMAP，草酰氯，二氯亞砜，DIEA這類高毒性、強腐蝕性、刺激性以及易燃的試劑。操作比較復(fù)雜，后處理繁瑣，條件比較苛刻，反應(yīng)時間較長。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種采用微通道反應(yīng)裝置制備維莫德吉的方法，借助于新型微通道反應(yīng)裝置，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的成本較高，反應(yīng)條件復(fù)雜，反應(yīng)時間過長等問題，并提高反應(yīng)效率，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種采用微通道反應(yīng)裝置制備維莫德吉的方法，包括如下步驟：

步驟(1)：以化合物Ⅰ【2-苯基吡啶】和二苯磺酰亞胺為原料，經(jīng)金屬催化制備得到化合物Ⅱ【N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺】，

步驟(2)：化合物Ⅱ與氯化劑進行氯化反應(yīng)得到化合物Ⅲ【N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺?；?苯磺酰胺】，

步驟(3)：化合物Ⅲ通過還原反應(yīng)得到化合物Ⅳ【4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺】，

步驟(4)：化合物Ⅳ與氯化劑分別同時流入微通道反應(yīng)裝置中的第一微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器中反應(yīng)；

步驟(5)：步驟(4)得到的的流出液與化合物Ⅵ【2-氯-1-甲基-4-(甲基磺?；?苯】分別同時流入微通道反應(yīng)裝置中的第二微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器中進行氧化酰胺化反應(yīng)，從而連續(xù)制備維莫德吉。