[發明專利]一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法

有效

• 申請號: 201711262650.3
• 申請日: 2017-12-04
• 公開（公告）號: CN108003091B
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 吳學平;邢繼剛;嚴東洋;儲貽結
• 申請（專利權）人: 南京天越星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D213/40
• 分類號: C07D213/40
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

1.一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟(1)：以化合物Ⅰ和二苯磺酰亞胺為原料，經金屬催化制備得到化合物Ⅱ；

步驟(2)：化合物Ⅱ與氯化劑進行氯化反應得到化合物Ⅲ，

步驟(3)：化合物Ⅲ通過還原反應得到化合物Ⅳ，

步驟(4)：化合物Ⅳ與氯化劑分別同時流入微通道反應裝置中的第一微結構反應器中反應；

步驟(5)：步驟(4)得到的流出液與化合物Ⅵ分別同時流入微通道反應裝置中的第二微結構反應器中進行氧化酰胺化反應，連續制備維莫德吉；

其中，步驟(1)在有機溶劑、氧化劑和金屬催化劑存在下進行金屬催化反應，所述有機溶劑選自氯苯、乙腈、二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃和1,4-二氧六環中的一種或多種；所述氧化劑選自二乙酸碘苯、雙(三氟乙酰氧基)碘苯、過硫酸鉀和過硫酸氫鉀中的一種或多種；所述金屬催化劑選自二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕、十二羰基三釕、二(三苯基膦)環戊二烯基氯化釕、三(三苯基膦)氯化釕和二氯四(三苯基膦)釕中的一種或多種；所述化合物Ⅰ、二苯磺酰亞胺、金屬催化劑、氧化劑的摩爾比為1:1～2:0.01～0.2:1～2.5；步驟(1)反應的溫度為25～125℃。

2.根據權利要求1所述的一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法，其特征在于，步驟(2)反應在有機溶劑和金屬催化劑存在下，化合物Ⅱ與氯化劑發生苯基臨位的氯化反應，所述氯化劑選自三氯乙腈、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亞胺中的一種或多種；所述有機溶劑選自甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸中的一種或多種；所述金屬催化劑選自雙(二亞芐基丙酮)鈀、醋酸鈀、六氟乙酰丙酮鈀、二(乙酰丙酮)鈀、(1,5-環辛二烯)二氯化鈀、三氟乙酸鈀和氯化鈀中的一種或多種；所述化合物Ⅱ、氯化劑、金屬催化劑的摩爾比為1:1～1.5:0.01～0.2；步驟(2)反應的溫度為80～120℃。

3.根據權利要求1所述的一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法，其特征在于，步驟(3)中，化合物Ⅲ與強酸通過砜基的還原脫除反應得到化合物Ⅳ，反應的溫度為0～50℃。

4.根據權利要求1所述的一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法，其特征在于，步驟(4)反應在有機溶劑存在下進行，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯乙烷和四氫呋喃中的一種或多種；所述氯化劑選自三氯乙腈、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙酸乙酯、N-氯代丁二酰亞胺中的一種或多種。

5.根據權利要求4所述的一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ溶于有機溶劑中，濃度為0.05～0.2mol/L，所述氯化劑溶于有機溶劑中，濃度為0.05～0.2mol/L，化合物Ⅳ與氯化劑反應的摩爾比為1:0.5～1.5；步驟(4)第一微結構反應器中的反應溫度為25～100℃，反應停留時間為5～20min，第一微結構反應器的總流速為0.01～0.2mL/min。

6.根據權利要求1所述的一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法，其特征在于，步驟(5)反應在有機溶劑、水、碘代物和氧化劑存在下進行，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、二氯乙烷、四氫呋喃中的一種或多種；所述碘代物選自碘單質、碘化鉀、N-碘代丁二酰亞胺和四丁基碘化銨中的一種或多種；所述氧化劑選自二叔丁基過氧化物、過硫酸鉀、叔丁基過氧化氫、過苯甲酸特丁酯和過氧化二異丙苯中的一種或多種。

7.根據權利要求6所述的一種采用微通道反應裝置制備維莫德吉的方法，其特征在于，所述有機溶劑先與水以體積比4:1混合，化合物Ⅵ、碘代物和氧化劑均溶解其中，所述化合物Ⅵ的濃度為0.1～1.0mol/L，所述碘代物的濃度為0.01～0.1mol/L，所述氧化劑的濃度為0.1～0.5mol/L，化合物Ⅵ、碘代物和氧化劑與步驟(4)中原料化合物Ⅳ的摩爾比為3.5～6:0.3～0.6:2～3:1；步驟(5)第二微結構反應器中的反應溫度為50～120℃，反應停留時間為10～50min，第二微結構反應器的總流速為0.1～0.5mL/min。