[發明專利]一種制備絲柏油醇的方法

有效

• 申請號: 201711256954.9
• 申請日: 2017-12-04
• 公開（公告）號: CN109134229B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 劉家磊;宋吉青;何文清;劉琪;白文波
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院農業環境與可持續發展研究所;劉家磊;宋吉青;何文清
• 主分類號: C07C49/573
• 分類號: C07C49/573;C07C45/64;C07C45/67;C07C45/68;C07C17/32;C07C23/28;C07C45/28;C07C49/477
• 代理公司: 北京兆君聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 11333
• 代理人: 劉俊玲

本發明提供了一種制備絲柏油醇的方法，包括：將起始原料化合物環己烯與三溴甲烷進行加成反應得到稱為7，7?二溴雙環[4.1.0]庚烷的第一化合物；該第一化合物經過氧化反應得到稱為3，7，7?三溴雙環[4.1.0]庚?2?酮的第二化合物；該第二化合物經過取代反應得到稱為7，7?二溴?3?羥基雙環[4.1.0]庚?3?烯?2?酮的第三化合物；該第三化合物經過擴環反應得到稱為4?溴?2?羥基環庚?2，4，6?三烯?1?酮的第四化合物；該第四化合物經過烷基化反應得到絲柏油醇。

技術領域

本發明涉及絲柏油醇的制備技術領域，尤其涉及絲柏油醇的產業化及高純度的制備方法。

背景技術

絲柏油醇又稱扁柏酚或檜木醇(Hinokitiol，β-Thujaplicin)，是從中國臺灣扁柏、日本青森絲柏樹材中提取的一種具有七環卓酚酮骨架的單萜類的天然化合物，屬托酚酮族化合物，具有良好的廣譜抗菌性、保濕性和害蟲忌避效果，是高安全性的植物成分，可做為抗菌、防蟲劑的制備原料。作為臺灣扁柏精油的主要成分，它具有較為廣泛的生物活性和較強的殺菌能力，對一般細菌，其最小抑菌濃度為10-100ppm，且氣味芬芳而效果良好，不僅能殺死空氣中細菌、霉菌，亦能防止害蟲侵害人體，從而抑制人類病源菌；特別是針對金黃色葡萄球菌(MRSA)有驚人的抑制效果。該MRSA菌常存于人體的皮膚及呼吸道，往往會引起瘡癤膿瘍等皮膚感染，甚至會導致敗血癥、腹膜炎、食物中毒等重癥疾病。

另外，絲柏油醇在美容美白方面的應用，對酪氨酸酶雙酚酶具有很強的抑制作用，以多巴為底物，導致酶活力下降50％的絲柏油醇濃度(IC50)為0.3μmol/l。酪氨酸酶是黑色素形成的關鍵酶，在人體內能催化輕氨酸、多巴通過多條途徑轉化成優黑素、褐色素等，從而引起雀斑、黃褐斑、妊娠斑的生成。體外實驗表明，絲柏油醇抑制酪氨酸酶活力而不致導致酶的永久失活，對黑色素細胞中酪氨酸酶的調控機制與其結構有密切關系。酪氨酸酶是一種含酮的氧化還原酶，而絲柏油醇環庚三烯上2位的羥基和1位的酮結構恰能與酪氨酸酶活性中心銅原子相結合，形成緊密的絡合物，從而導致酪氨酸酶催化活性的下降，這是絲柏油醇抑制酪氨酸酶活力的主要方式。同時，絲柏油醇上的羥基和酮結構亦能與酪氯酸酶的底物絡合物(ES)結合，形成三元絡合物進而調控黑色素的形成。

近年來，圍繞絲柏油醇具廣譜抗菌抗霉、抑制病毒活性、抑制酪氨酸酶及植物生成乙烯等作用以及具有賦予細胞活性的特點，將其應用在醫藥開發、衛生用品、化妝品、養發育毛、食品保鮮等諸多產品的開發上備受業界關注。

傳統的絲柏油醇的制備，以甲氧基環庚(間)三烯，經異丙基環庚三烯酮、胺基異丙基環庚三烯酮過程；香芹酮環氧化-縮醛化；異丙基環己酮(或烯)氰醇化，以及利用溴環庚三烯酚酮與有機錫化合物作用等方法，其合成步驟多，且原料難以得到，幾乎無法施于工業生產，故缺乏產業化生產的實用性。

近年來，絲柏油醇制備圍繞產業化生產著眼如下的發展方向實施，以環戊二烯為原料與格林尼亞試劑二乙基溴化鎂和異丙基甲苯磺酸鹽反應，或在堿性條件下與丙酮反應，或與脂肪低級醇或乙烯的氣相催化反應，或與堿金屬制得環戊二烯金屬化合物經鹵化烷基反應等烷基化得到烷基環戊二烯，制備絲柏油醇等系列方法。由于這些方法過程中使用的格林尼亞、氫化二烷基鋁、烷基鋰等試劑價格昂貴，且由低溫控制逐漸升溫的過程中，對氣相條件的設備工藝要求嚴苛；由于易生成多取代烷基體，導致單烷基體收率低，而且產物的平衡組成基本為1-異丙基環戊二烯和2-異丙基環戊二烯的等量異構體混合物，它不適合制備高純度的絲柏油醇。再有，原料環戊二烯屬于含能化合物(火箭推進劑)，且沸點較低，室溫下極不穩定，容易形成二聚體，并在形成二聚體的過程中放出大量的熱而造成爆炸。由此導致絲柏油醇的制備不能進行大規模的產業化與應用。

因此，現有的絲柏油醇的制備技術亟需在以下方面進行改進：

(1)找一種替代具含能特性的環戊二烯作為制備的初始原料，能夠最大程度地降低原料保存成本及提高生產安全性；

(2)避免烷基鋰/格氏試劑等活性較強的化合物參與相關反應步驟，從而消除絲柏油醇規模化生產過程中的安全隱患；