[發明專利]陽離子多羥基聚合物栓塞微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201711250873.8
• 申請日: 2017-12-01
• 公開（公告）號: CN107899066B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 張寧;柳小平;王鶴明;黃漢輝
• 申請（專利權）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/08
• 分類號: A61L24/08;A61L24/00;A61L24/04;A61L24/06
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所(普通合伙) 32104
• 代理人: 殷紅梅;張仕婷

本發明涉及一種陽離子多羥基聚合物栓塞微球及其制備方法，屬于生物醫用高分子材料技術領域。其為具有生物相容性的功能化大分子通過交聯劑氨基類化合物、烷基烯酸衍生物和氨基烷基烯酸衍生物或其銨鹽交聯聚合而成；其主鏈上具有1，2?二醇或1，3?二醇結構官能團，還具有氨基縮醛或酯類結構，側鏈為氨基烷基烯酸衍生物。本發明與現有聚乙烯醇陽離子微球相比，該微球大大簡化了原料的種類，降低了原料采購成本，簡化了生產工藝，同時有避免了大量分散劑和有機溶劑排放造成的環境污染。

技術領域

本發明涉及一種陽離子多羥基聚合物栓塞微球及其制備方法，屬于生物醫用高分子材料技術領域。

背景技術

傳統的腫瘤治療方法包括化療、放療以及手術治療。近年來，微創介入療法因其具有創傷小、選擇性高、病人耐受性好和可靶向控制給藥等優勢而迅速發展成為一種重要的腫瘤治療手段，在肝癌、腎癌、子宮肌瘤等富血管性實體瘤的治療中具有顯著的效果。介入治療通過在醫學影像設備的輔助下，醫生將微導管選擇性的導入到腫瘤病灶部位的供血血管，然后再灌注栓塞劑以達到切斷腫瘤部位供血的目的，使得腫瘤因為無法得到足夠的營養供應而“餓死”。因此對于腫瘤的介入治療，栓塞劑的選擇至關重要。

傳統的栓塞劑制備工藝復雜，粒徑分布寬，彈性形變較差，繼而使得栓塞效果不夠理想，存在誤栓、飄移以及難以完全阻斷目標血管等問題。近年來通過改善制備工藝以及對外觀的嚴格控制篩選，這些問題得到極大的改觀。在工藝配方的發展過程中，出現了某些新型的栓塞劑可以將化療藥物與栓塞劑結合使用，極大地提升了介入治療的效果，同時也降低了化療藥物的全身毒性。

在所有的栓塞劑中，一類藥物洗脫微球已實現對很多抗腫瘤化療藥物的包載和釋放。這些微球是由生物相容性的單體或者高分子材料通過化學方法合成制得。目前臨床使用的大部分抗腫瘤藥物如阿霉素，伊立替康，奧沙利鉑等是帶有電荷的，通過在微球化學結構設計中引入帶電荷的官能團，如羧基，氨基，磺酸基等，兩者在靜電相互作用下實現高效地結合。載藥后的微球導入到目標血管中，能夠實現在腫瘤原位對藥物的緩控釋放，降低了全身給藥的毒副作用，同時藥物在腫瘤部位持續地釋放，可以持久地直接對腫瘤細胞發揮作用，結合微球本身的阻斷血供的效果，協同抑制了腫瘤細胞的惡性增殖，呈現出較好的治療效果。

通過對現有專利的搜索，中國專利公開號為CN 101029109A、公開日為2007.09.05的發明專利提出了一種陽離子型交聯溶脹功能微球的制備方法。采用過硫酸鹽與亞硫酸鹽，或過硫酸鹽與偶氮二異丁腈(AIBN) 二元復合物為引發劑，添加分散劑和交聯劑，在環己烷- 水等混合介質中，引發陽離子單體甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(DMC)與丙烯酰胺(AM)單體進行反相懸浮聚合，制得陽離子型交聯溶脹功能微球；所用分散劑為：失水山梨醇單油酸酯與聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯組成的二元復合體系，交聯劑為N，N′-亞甲基二丙烯酰胺。該工藝簡單方便，但是其制備出顆粒較小，無法滿足臨床上對不同規格微球的要求。而且該工藝使用了環己烷等刺激性有機溶劑，且丙烯酰胺單體殘留具有神經毒性，本身生物相容性有待檢驗。

在中國專利公開號為CN 101143906B，公開日為2010.05.19發明中，提出了一種制備單分散陽離子型聚合物微球的方法。將陽離子單體二甲基二烯丙基氯化銨，乙烯基單體甲基丙烯酸甲酯，分散劑聚乙烯基吡咯烷酮K30，引發劑偶氮二異丁腈，分散介質去離子水和甲醇加入反應器中，不斷攪拌下升溫至75℃恒溫，繼續反應4 小時后結束反應；然后將所得乳液用甲醇洗滌、離心，反復三次，再用去離子水洗滌、離心，反復三次，即可獲得單分散陽離子型聚合物微球。該法成核速度快，易制得分散均一的聚合物微球。但是在制備過程中使用了大量的分散劑和甲醇，清洗過程繁瑣，操作復雜，不適宜規?；a且產生的環境污染物較多。