[發(fā)明專(zhuān)利]陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711250873.8
• 申請(qǐng)日: 2017-12-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107899066B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張寧;柳小平;王鶴明;黃漢輝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61L24/08
• 分類(lèi)號(hào): A61L24/08;A61L24/00;A61L24/04;A61L24/06
• 代理公司: 無(wú)錫市大為專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32104
• 代理人: 殷紅梅;張仕婷

1.陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球的制備方法，其特征是：所述陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球?yàn)榫哂猩锵嗳菪缘墓δ芑蠓肿油ㄟ^(guò)交聯(lián)劑交聯(lián)聚合而成，所述交聯(lián)劑為氨基類(lèi)化合物、烷基烯酸衍生物、以及氨基烷基烯酸衍生物或其銨鹽；其主鏈上具有1，2-二醇或1，3-二醇結(jié)構(gòu)官能團(tuán)，還具有氨基縮醛或酯類(lèi)結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈為氨基烷基烯酸衍生物或其銨鹽；

其中氨基類(lèi)化合物為氨基醛或縮醛化合物，碳原子數(shù)為2-10；烷基烯酸衍生物為烷基烯酸酯、酰胺的縮醛或醛類(lèi)化合物，碳原子數(shù)為2-10；氨基烷基烯酸衍生物或其銨鹽為氨基/銨鹽烷基烯酸酯或酰胺類(lèi)化合物，碳原子數(shù)為2-10；

所述陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球在主鏈和交聯(lián)側(cè)鏈均有分布，電荷密度分布均勻，形成帶正電荷的交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使其對(duì)帶有負(fù)電荷基團(tuán)的抗腫瘤藥物具有極強(qiáng)的親和力，從而避免較高的陽(yáng)離子密度帶來(lái)的細(xì)胞毒性較強(qiáng)的問(wèn)題，具有較好的生物相容性；

所述氨基醛或縮醛具體為氨基乙醛二甲基縮醛、氨基乙醛二乙基縮醛、4-氨基丁醛二甲基縮醛或4-氨基丁醛二乙基縮醛；烷基烯酸衍生物具體為N-丙烯酰胺基二甲基乙縮醛、N-2-丙基丙烯酰胺基二甲基乙縮醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁縮醛；氨基烷基烯酸衍生物或其銨鹽具體為丙烯酸二甲氨基乙酯、二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯、3-（甲基丙烯酰胺）丙基三甲基氯化銨或N-異丙基丙烯酰胺；

所述陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球的制備方法包括：

（1）小分子交聯(lián)劑的合成：于四口燒瓶中加入氫氧化鈉和水?dāng)嚢栊纬扇芤海缓缶徛尤胍?guī)定量的氨基類(lèi)化合物，攪拌均勻后緩慢滴加等當(dāng)量的丙烯酰氯或丙烯酰氯衍生物，滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌半小時(shí)；向反應(yīng)后的溶液加入飽和氯化鈉溶液洗滌，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液經(jīng)除水、過(guò)濾、濃縮后通過(guò)柱層析法純化得到所需小分子交聯(lián)劑烷基烯酰胺類(lèi)衍生物；

（2）功能化多羥基聚合物中間體的合成：把功能大分子加入含有純化水的燒瓶中，加熱攪拌溶解，至功能大分子的濃度為80-250g/L，待其形成均一的溶液體系后，降溫至15-25℃，再分別按功能大分子質(zhì)量的0.5%-10%加入增加主鏈正電荷密度的氨基類(lèi)化合物和步驟（1）合成的交聯(lián)劑烷基烯酰胺類(lèi)衍生物和，攪拌1-30min，再按功能大分子質(zhì)量10%-80%滴加鹽酸，其中鹽酸的質(zhì)量濃度為36%，滴加結(jié)束后10-30℃保溫?cái)嚢?-7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用0.5-10mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH值至6.5-8.0，最后濃縮至粘度達(dá)到1500cps以上，即制得所需功能化多羥基聚合物中間體；

（3）陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球的合成：將氨基烷基烯酸衍生物或其銨鹽加水?dāng)嚢瑁偌尤脒^(guò)硫酸鹽15-25℃攪拌充分溶解，再將此溶液緩慢加入到步驟（2）制備所得功能化多羥基聚合物中間體中，攪拌均勻后調(diào)節(jié)粘度至250-400cps，得到聚合物單體均相溶液備用；

另在四口燒瓶中加入乙酸丁酯，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速200-400rpm，加入醋酸丁酸纖維素和純化水，開(kāi)始通入N2，加熱體系溫度至40-80℃，然后滴加聚合物單體均相溶液，滴加完畢，1-20min內(nèi)加入四甲基乙二胺TMEDA，形成油水混合體系，控制體系反應(yīng)溫度50-80℃，保溫2-6小時(shí)；

反應(yīng)結(jié)束后，收集固體顆粒，依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮清洗，再經(jīng)過(guò)50-70℃真空干燥得到陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球。

2.如權(quán)利要求1所述陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球的制備方法，其特征是：所述功能大分子為多羥基聚合物，具體為聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖類(lèi)大分子。

3.如權(quán)利要求2所述陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球的制備方法，其特征是：所述多糖類(lèi)大分子以直鏈淀粉、殼聚糖或羥甲基纖維素為原料。

4.如權(quán)利要求1-3之一所述陽(yáng)離子多羥基聚合物栓塞微球的制備方法，其特征是：在上述油水混合體系中，聚合物單體總濃度為50-100g/L，其中功能化多羥基聚合物中間體占聚合物單體總質(zhì)量的70%-95%，氨基烷基烯酸衍生物占聚合物單體總質(zhì)量的5%-30%，過(guò)硫酸鹽濃度為1-10g/L，四甲基乙二胺的濃度為1-10g/L，醋酸丁酸纖維素的濃度為1-8g/L。