[發明專利]一種手性苯并環狀β-酮酯類化合物的合成方法

在審

• 申請號: 201711243941.8
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN109851504A
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 胡向平;李坤;劉振婷
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07C69/757
• 分類號: C07C69/757;C07C67/343;C07D307/85
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 鄭虹

本發明提供一種手性苯并環狀β?酮酯類化合物的合成方法，該化合物為2?位含有手性季碳中心的苯并環狀β?酮酯類化合物，其合成方法為：在堿添加劑存在下，手性銅催化劑在反應介質中催化苯并環狀β?酮酯類化合物與炔丙基類化合物通過不對稱炔丙基取代反應合成2?位含有手性季碳中心的苯并環狀β?酮酯類化合物。采用的手性銅催化劑是由銅鹽與手性P,N,N?三齒配體在各種極性和非極性溶劑中原位生成。本發明可以方便地合成各種官能團化的2?位含有手性季碳中心的苯并環狀β?酮酯類化合物，其對映體過量百分數高達95％。本發明具有操作簡單、原料易得、底物適用范圍廣、對映選擇性高等特點。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種手性苯并環狀β-酮酯類化合物的合成方法。

背景技術

季碳手性中心廣泛存在于天然產物、藥物分子以及農藥等重要化學制劑中[(a)Newman,D.J.,Cragg,G.M.J.Nat.Prod.2016,79,629-661.]。許多化合物的季碳手性中心通常由手性源衍生而來。[(a)Ding,H.X.,Leverett,C.A.,Kyne,R.E.,Liu,K.K.-C.,Fink,S.J.,Flick,A.C.,O’Donnell,C.J.Bioorg.Med.Chem.2015,23,1895-1922.(b)Stockdale,T.P.,Williams,C.M.Chem.Soc.Rev.2015,44,7737-7763.]。因而，利用de novo合成法，即從簡單分子合成季碳手性中心成為有機合成領域極具挑戰性的難題。[(a)Ling,T.,Rivas,F.Tetrahedron 2016,72,6729-6777.(b)Quasdorf,K.W.,Overman,L.E.Nature 2014,516,181-191.(c)Das,J.P.,Marek,I.Chem.Commun.2011,47,4593-4623.(d)Marek,I.；Sklute,G.Chem.Commun.2007,1683-1691.(e)Christoffers,J.,Mann,A.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,4591-4597.(f)Corey,E.J.,Guzman-Perez,A.Angew.Chem.,Int.Ed.1998,37,388-401.(g)Fuji,K.Chem.Rev.1993,93,2037-2066.(h)Douglas,C.J.,Overman,L.E.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,5363-5367.]。1966年，課題組通過去對稱化的方法首次實現了季碳手性中心的直接合成，隨后化學家們又相繼報道了大量季碳手性中心的合成策略[(a)Gibian,H.,Kieslich,K.,Koch,H.-J.,Kosmol,H.,Rufer,C.,E.,R.Tetrahedron Lett.1966,7,2321-2330.(b)Hajos,Z.G.,Parrish,D.R.German Patent DE 2102623,Jul 29,1971.(c)Eder,U.,Sauer,G.,Wiechert,R.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1971,10,496-497.]。1978年，Nakamura和Otsuka首次報道了過渡金屬鈷催化的1,1’-雙取代烯烴的不對稱環丙烷化反應[(a)Nakamura,A.；Konishi,A.,Tatsuno,Y.,Otsuka,S.J.Am.Chem.Soc.1978,100,3443-3448.(b)Nakamura,A.,Konishi,A.,Tsujitani,R.,Kudo,M.,Otsuka,S.J.Am.Chem.Soc.1978,100,3449-3461.]。自此以后，過渡金屬不對稱催化法成為構建季碳手性中心的主要方法，主要包括γ,γ–雙取代烯丙基親電試劑與不穩定碳負離子間的不對稱烯丙基化反應、共軛加成(如β,β–雙取代環狀烯酮)、親核試劑烯基化、烯基官能化、穩定碳親核試劑的官能化以及去對稱化等方法。[(a)Luchaco-Cullis,C.A.,Mizutani,H.,Murphy,K.E.,Hoveyda,A.H.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,1456-1460.(b)Li,Y.,Li,X.,Cheng,J.P.Adv.Synth.Catal.2014,356,1172-1198.(c)Ribeiro,N.,Thuaud,F.,Bernard,Y.,Gaiddon,C.,Cresteil,T.,Hild,A.,Hirsch,E.C.,Nebigil,C.G.,Desaubry,L.J.Med.Chem.2012,55,10064-10073.(d)Lee,Y.,Li,B.,Hoveyda,A.H.J.Am.Chem.Soc.2009,131,11625-11633.(e)Shibata,N.,Suzuki,E.,Takeuchi,Y.J.Am.Chem.Soc.2000,122,10728-10729.(f)Nakajima,M.,Yamamoto,S.,Yamaguchi,Y.,Nakamura,S.,Hashimoto,S.Tetrahedron 2003,59,7307-7313.(g)Wang,Y.,Liu,X.F.,Deng,L.J.Am.Chem.Soc.2006,128,3928-3930.(h)Ogawa,C.,Kizu,K.,Shimizu,H.,Takeuchi,M.,Kobayashi,S.Chem.-Asian.J.2006,1,121-124.(i)Capuzzi,M.,Perdicchia,D.,K.A.Chem.-Eur.J.2008,14,128-135.(j)Akiyama,T.,Katoh,T.,Mori,K.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,4226-4228.(k)Wang,X.S.,Lan,Q.,Shirakawa,S.,Maruoka,K.Chem.Commun.2010,46,321-323.(l)Dong,N.,Li,X.,Wang,F.,Cheng,J.P.Org.Lett.2013,15,4896-4899.(m)Hojoh,K.,Shido,Y.,Ohmiya,H.,Sawamura,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,4954-4958.(n)Marek,I.,Masarwa,A.；Delaye,P.-O.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,414-429.(o)Ohmiya,H.,Zhang,H.；Shibata,S.,Harada,A.,Sawamura,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,4777-4780.(p)Dabrowski,J.A.,Gao,F.；HHojoh,K.,Ohmiya,H.,Sawamura,M.J.Am.Chem.Soc.2017,139,2184-2187.(q)Meng,F.,Li,X.,Torker,S.,Shi,Y.,Shen,X.,Hoveyda,A.H.Nature 2016,537,387-393.(r)Holmes,M.,Nguyen,K.D.,Schwartz,L.A.,Luong,T.,Krische,M.J.J.Am.Chem.Soc.2017,139,8114-8117.(s)Zhang,C.,Santiago,C.B.,Crawford,J.M.,Sigman,M.S.J.Am.Chem.Soc.2015,137,15668-15671.(t)Starkov,P.,Moore,J.T.,Duquette,D.C.,Stoltz,B.M.,Marek,I.J.Am.Chem.Soc.2017,139,9615-9620.(u)Wright,T.B.,Evans,P.A.J.Am.Chem.Soc.2016,138,15303-15306.(v)Borissov,A.,Davies,T.Q.,Ellis,S.R.,Fleming,T.A.,Richardson,M.S.W.,Dixon,D.J.Chem.Soc.Rev.2016,45,5474-5540.(w)Shockley,S.E.,Holder,J.C.,Stoltz,B.M.Org.Process Res.Dev.2015,19,974-981.(x)Feng,J.-J.,Michael Holmes,and Krische,M.J.Chem.Rev.2017,117,12564-12580.(y)Zhao,L.,Huang,G.-X.,Guo,B.-B.,Xu,L.-J.,Chen,J.,Cao,W.-G.,Zhao,G.,Wu,X.-Y.Org.Lett.2014,16,5584-5587.]。雖然，各種各樣的手性季碳中心均有報道，但直接通過不對稱炔丙基取代構建環狀季碳手性中心的報道尚不多見。本發明通過銅催化的不對稱炔丙基取代反應實現了β-二羰基苯并五元環類化合物手性季碳中心的直接構建，對于進一步豐富季碳手性中心的合成策略及應用具有重要的意義。