[發明專利]鹽酸達泊西汀雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201711242398.X
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107935866B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 王正雄;蔡澤宇;孟憲華;肖偉平;謝林霞;孫向陽;胡偉
• 申請（專利權）人: 湖北省宏源藥業科技股份有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/48;C07D209/48;C07C269/04;C07C271/16
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

本發明公開了鹽酸達泊西汀的3個結構相似的雜質：(S)?3?(萘?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺(化合物Ⅱ)、(S)?N?甲基?3?(萘?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺(化合物Ⅲ)和(S)?N,N–二甲基?3?(萘?2?氧基)?1?苯基丙基?1?胺(化合物Ⅳ)的制備方法。以(S)?3?胺基?3?苯基丙基?1?醇(Ⅶ)作為起始原料,經過氨基保護、羥基活化、取代、氨基脫保護等多步反應分別制得鹽酸達泊西汀雜質化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ。該制備路線起始原料易得；反應條件溫和，選擇性高；通過常規的后處理方法就可以得到較高純度(98％以上)的樣品,可以作為鹽酸達泊西汀雜質化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的對照品，用于鹽酸達泊西汀合成研究的質量控制。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及鹽酸達泊西汀(Ⅰ)的3個結構相似的雜質，(S)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(Ⅱ)、(S)-N-甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(Ⅲ)和(S)-N,N–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(Ⅳ)的制備方法。

背景技術

鹽酸達泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride,Ⅰ),化學名為(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺鹽酸鹽，是一種新型5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物，具有在人體內快速吸收和清除等藥動學特點，成為首個被批準用于治療男性早泄(PE)的即需型的口服藥(片劑),迄今為止已經在世界上超過50個國家批準上市。

鹽酸達泊西汀(Ⅰ)和3個結構相似的雜質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的化學結構如下：

雜質研究是藥學研究的重要內容，與藥品的安全性和有效性直接相關?；衔铫?、Ⅲ和Ⅳ在文獻Australian Public Assessment Report for Dapoxetine和國家食品藥品監督管理局進口注冊標準JX 20090323中有所述及，三者與鹽酸達泊西汀原料藥有著相似的結構，既包含降解雜質，還包括工藝潛在雜質。EP2168947涉及了雜質Ⅲ的制備實例。但是研究發現：按EP2168947文獻方法，中間體V溴化反應時，由于中間體Ⅴ的萘環1位的醚基具有活化作用，更容易在萘環的4位發生親核溴代反應。產物中除了少量的Ⅵ，還包含了更多的Ⅵa和Ⅵb，此混合物繼續與甲胺反應，最終僅得到含有少量目標產物Ⅲ并且難以分離的混合物。

發明內容

基于以上現有技術的不足，本發明所解決的技術問題在于提供一種選擇性高、成本較低、條件溫和的鹽酸達泊西汀雜質Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的制備方法，得到較高純度的樣品可以作為雜質Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的對照品，用于鹽酸達泊西汀有關物質的檢查。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

本發明提供一種鹽酸達泊西汀雜質的制備方法，化合物Ⅱ的結構為：化學名稱為(S)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺；

所述化合物Ⅱ的制備方法包括如下步驟：

所述的化合物Ⅸ的結構為:

其中，R₁為甲烷磺酰基、對甲苯磺?；?、苯磺?；蛉谆酋；械囊环N。

作為上述技術方案的優選，本發明提供的鹽酸達泊西汀雜質的制備方法進一步包括下列技術特征的部分或全部：

作為上述技術方案的改進，本發明提供的鹽酸達泊西汀雜質Ⅱ的制備方法包含如下步驟：

步驟一、堿催化下，將化合物Ⅶ(S)-3-胺基-3-苯基丙基-1-醇與鄰苯二甲酸酐混和或者溶于有機溶劑中，加熱得到化合物Ⅷ(S)-2-(3-羥基-1-苯基丙基)異吲哚-1,3-二酮；