[發(fā)明專利]鹽酸達(dá)泊西汀雜質(zhì)的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711242398.X
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107935866B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王正雄;蔡澤宇;孟憲華;肖偉平;謝林霞;孫向陽;胡偉
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北省宏源藥業(yè)科技股份有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/48;C07D209/48;C07C269/04;C07C271/16
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

1.一種鹽酸達(dá)泊西汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，

所述化合物Ⅲ的制備方法包括如下步驟：將化合物Ⅱ通過酰胺化反應(yīng)得到化合物Ⅺ，化合物Ⅺ還原得到化合物Ⅲ，

其中，R₂為C₁～C₄烷基、芐基或芴甲基。

2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸達(dá)泊西汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：化合物Ⅱ(S)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺先通過酰胺化反應(yīng)得到化合物Ⅺ,再將化合物Ⅺ溶于有機溶劑中，加熱條件下，與還原劑發(fā)生還原反應(yīng)得到化合物Ⅲ。

3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸達(dá)泊西汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ的制備方法包括如下步驟：

其中化合物Ⅸ中，R₁為甲烷磺酰基、對甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基中的一種。

4.如權(quán)利要求3所述的鹽酸達(dá)泊西汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ的制備方法包括如下步驟：

步驟一、堿催化下，將化合物Ⅶ(S)-3-胺基-3-苯基丙基-1-醇與鄰苯二甲酸酐混和或者溶于有機溶劑中，加熱得到化合物Ⅷ(S)-2-(3-羥基-1-苯基丙基)異吲哚-1,3-二酮；

步驟二、將化合物Ⅷ(S)-2-(3-羥基-1-苯基丙基)異吲哚-1,3-二酮的羥基經(jīng)活化得到化合物Ⅸ，在堿催化下，再將化合物Ⅸ與1-萘酚溶于有機溶劑中，加熱通過取代反應(yīng)得到化合物Ⅹ(S)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)異吲哚-1,3-二酮；

步驟三、在有機溶劑中，加熱條件下，用保護基脫除試劑將化合物Ⅹ(S)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)異吲哚-1,3-二酮的芐位氨基的保護基脫除得到化合物Ⅱ(S)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。

5.如權(quán)利要求4所述的鹽酸達(dá)泊西汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述式Ⅶ化合物和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1:1-3；步驟一中所述的堿催化過程使用的催化劑為DMAP(4-二甲氨基吡啶)、DBN(1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯)、DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)中的一種；加熱反應(yīng)溫度為80～140℃；所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯或不使用溶劑；

步驟二中，所述的取代反應(yīng)所用有機溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、四氫呋喃、DMF或丙酮中的任何一種或至少兩種的混合溶劑；所述的取代反應(yīng)所用的堿為有機堿或無機堿；加熱溫度為60～100℃；

步驟三中，所述有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、DMF或水中的任何一種或至少兩種的混合溶劑；所述的保護基脫除試劑為甲胺、乙胺或水合肼中的一種，所述的保護基脫除試劑與化合物式Ⅹ的摩爾比為1:1-10；所述加熱反應(yīng)溫度為60～90℃。

6.如權(quán)利要求2所述的鹽酸達(dá)泊西汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)中所用有機溶劑選自乙醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中的任何一種或至少兩種的混合溶劑；還原反應(yīng)所使用的還原劑選自BH₃、LiBH₄、ZnBH₄、NaBH₄/AlCl₃或LiAlH₄。