[發明專利]一種Fascaplysin的衍生物及制備方法與用途

在審

• 申請號: 201711241294.7
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107915671A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 賀殿;胡春紅;胡敏敏;孫曉飛
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;A61P35/00
• 代理公司: 蘭州振華專利代理有限責任公司62102
• 代理人: 張晉

技術領域

本發明涉及一種化合物及其制備和這種化合物的用途，確切講本發明涉及一種Fascaplysin的衍生物，及其制備和在藥物中的應用。

背景技術

Fascaplysin是一種紅色色素，在1988年首先由Roll et al.從斐濟海洋海綿Fascaplysinopsis sp中分離出，也是第一個天然存的五環環系12H-吡啶并[1,2-a：3,4-b]二吲哚成員。Fascaplysin表現出廣泛的生物活性，包括抗細菌，抗真菌，抗病毒，HIV-1-RT，p56酪氨酸激酶，抗瘧疾，對許多癌細胞系也有效，以及CDK4抑制作用。Fascaplysin可以抑制幾種微生物的生長，包括金黃色葡萄球菌，大腸桿菌，白色念珠菌和釀酒酵母。fascaplysin顯示出對小鼠白血病細胞L-1210的增殖的抑制，ED50值為0.2μM/mL，并且在鼠腫瘤細胞毒性測定中顯示出選擇性。Fascaplysin表現出對人宮頸癌HeLa細胞的抗增殖作用，通過外源性死亡途徑和線粒體途徑誘導凋亡，但不能在G1期進行細胞周期阻滯。Fascaplysin通過血管內皮生長因子(VEGF)阻斷和對人臍靜脈內皮細胞進行細胞周期阻滯和凋亡，使其顯示出抗血管生成活性。最近Yan等人報道了fascaplysin抑制S180細胞植入腫瘤的生長，可能通過凋亡，抗血管生成或細胞周期停滯機制。Fascaplysin同樣顯示出特異性CDK4抑制活性，其IC50值為0.35μM，并且還阻斷癌細胞在細胞周期的G0/G1期的生長。然而，同樣可以觀察到fascaplysin對其他CDKs的活性較差，CDK1/Cyclin B的IC50>100μM，CDK2/Cyclin A和CDK-2/Cyclin E的IC50>50μM，CDK5/p35的IC50值為20μM。有趣的是，CDK4/Cyclin D2和CDK4/Cyclin D3在>100μM濃度時不被抑制，而CDK6/Cyclin D2被抑制，其IC50為35μM。這可以反映細胞周期蛋白與其CDKs以不同的方式結合。Fasacaplysin由于其平面五環結構，還顯示出DNA插入活性。研究發現fascaplysin的結合模式和親和常數與其他典型的DNA嵌入劑的結合模式和親和常數相當。這種嵌合使fascaplysin具有較高細胞毒性，毒副作用大，嚴重限制了其臨床應用。

發明內容

本發明研究了大量國內外文獻的基礎上，以具有特異選擇性的CDK4小分子抑制活性的天然產物Fascaplysin(平面五環季銨鹽)為先導化合物，利用計算機輔助藥物設計軟件設計了一系列Fascaplysin的衍生物，以降低其DNA嵌入能力，以及保留CDK4抑制劑的藥效作用，藥理實驗證明，本發明的化合物具有較好抗腫瘤活性。

本發明的化合物通式如式(Ⅰ)示：

其中，取代基R₁為氯、甲基、甲氧基、硝基。

本發明所述式(Ⅰ)示化合物制備方法參見式(Ⅱ)，即：在反應容器中

依次加入1,2二氯乙烷(20ml)、三光氣(2mmol)，冰浴攪拌下將相應的胺(4mmol)、三乙胺(16mmol)溶于1,2二氯乙烷中逐滴加入圓底燒瓶中(t＝30min)，完畢后85℃回流攪拌4h，反應液通過減壓蒸餾就可以得到中間體異氰酸酯。中間體加入1,2二氯乙烷(20ml)，攪拌下分批加入色胺(4mmol)，隨后加入三乙胺(5mmol)，室溫攪拌24h，點板監測，待產物點顏色不再加深，副產物有淡點出現，反應即停止，減壓蒸餾，依次用飽和氯化鈉水溶液，5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，色譜柱(石油醚:二氯甲烷：乙酸乙酯＝4:2:1)提純得到目標化合物。

本發明式(Ⅰ)示化合物可在制備預防或治療與細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4抑制劑有關的疾病的藥物中的應用。

本發明式(Ⅰ)示化合物在于可在制備預防或治療下列疾病的藥物中的應用,所述疾病是:黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃腸道癌。

上述化合物包括式(Ⅰ)示化合物及其在藥學上可接受的鹽，例如與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、萘磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸；此外還包括無機堿的酸式鹽，如：含有堿性金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子鹽。