[發明專利]作為CRTH2抑制劑的吲哚類衍生物

有效

• 申請號: 201711236319.4
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107936004B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發明（設計）人: 姚元山;陳斌;陳遠;李敖;徐然;黃振昇;田東東;李宏偉;楊成帥;黎健;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;C07D495/04;C07D471/04;C07D409/14;A61K31/405;A61K31/4365;A61K31/437;A61P37/08;A61P11/02
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• 代理人: 暫無信息

本申請公開了如式(I)所示的作為CRTH2抑制劑的吲哚類衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及其在治療與CRTH2受體相關的疾病中的應用。

技術領域

本申請涉及作為CRTH2抑制劑的吲哚類衍生物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療CRTH2受體相關疾病中的用途。

背景技術

CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶聯受體，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)結合后會參與Th2淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的活化和趨化作用，抑制Th2淋巴細胞的凋亡，刺激產生IL4、IL5和IL13。這些白細胞介素參與重要的生物反應，包括嗜酸性粒細胞的募集和存活，粘液分泌、氣道高反應性和免疫球蛋白E(IgE)的產生。

雷馬曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受體的拮抗劑,具有極強的血管、支氣管平滑肌收縮作用和血小板活化作用。雷馬曲班是較弱的CRTH2受體拮抗劑。雷馬曲班已在日本批準治療過敏性鼻炎。

WO2005044260報道了化合物OC459，WO2005123731報道了化合物QAW-039。

發明內容

本申請涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

U、V、W、X獨立地選自CR⁶和N；

R¹選自COOH和四唑基；

R²、R³、R⁴獨立地選自H、鹵素、羥基、氰基、氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_3-6環烷基，所述氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_3-6環烷基任選地被鹵素、羥基、氰基、C_1-3烷基和C_3-6環烷基取代；

R⁵選自H、鹵素、C_1-3烷基和C_3-6環烷基；

R⁶選自H、鹵素、羥基、氰基、氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_3-6環烷基，所述氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_3-6環烷基任選地被鹵素、羥基、氰基、C_1-3烷基和C_3-6環烷基取代。

在一些實施方案中，U選自CH和N。

在一些實施方案中，W選自CH和N。

在一些實施方案中，X選自CH和N。

在一些實施方案中，R⁶選自H、鹵素、羥基、氰基、氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_3-6環烷基。

在一些實施方案中，R⁶選自H、鹵素、C_1-3烷基和C_3-6環烷基。

在一些實施方案中，R⁶選自H、F。

在一些實施方案中，R¹為COOH。