[發(fā)明專利]一種口服甲氨蝶呤脂質(zhì)體及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711235090.2
• 申請日: 2017-11-20
• 公開（公告）號: CN108553420A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜會強(qiáng);王富安;李欽
• 申請（專利權(quán)）人: 平頂山學(xué)院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
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本發(fā)明公開了一種口服甲氨蝶呤脂質(zhì)體及其制備方法，所述口服甲氨蝶呤脂質(zhì)體是由以下重量份數(shù)的原料制備而成：甲氨蝶呤15?25份；大豆卵磷脂110?130份；純度大于89％的磷脂酞絲氨酸25?35份；PH值為7.4、濃度為20mmoL/L的脫氧膽酸鈉溶液15?25份；膽固醇70?80份；無水乙醚2000?2200份。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明及藥品領(lǐng)域，特別是涉及一種口服甲氨蝶呤脂質(zhì)體及其制備方法。

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人民生活水平提高，飲食結(jié)構(gòu)改變以及人口老齡化、城市化，慢性非傳染性疾病已經(jīng)成為導(dǎo)致死亡的主要原因，其中，惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，嚴(yán)重危害人類生命健康、制約社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展。近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)大幅度上升趨勢，死亡率比70年代中期增加了183.1％。因此提高惡性腫瘤的治療和預(yù)防水平，控制惡性腫瘤發(fā)展尤為重要，使百姓不再談癌色變。

背景技術(shù)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種具葉酸還原酶抑制作用的抗腫瘤藥物，廣泛用于淋巴瘤和白血病的治療，還用于如宮頸癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤和卵巢腫瘤的治療，但安全性較小，不論是鞘內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈注射還是口服給藥治療，均有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要有；1、胃腸道反應(yīng)：口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血，偶見偽膜性或出血性腸炎等；2、肝功能損害：黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高；3、大劑量應(yīng)用時(shí)，本品和代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚或尿毒癥。劑量大小是引起死亡的關(guān)鍵原因，由于MTX治療不同疾病時(shí)選用劑量差異較大，治療惡性腫瘤常用劑量15或30mg/m²口服或注射，最大劑量可靜脈注射500mg/m²；對兒童急性淋巴性白血病劑量可增至 5000mg/m²；個(gè)體差異大，血藥濃度不穩(wěn)定；大量文獻(xiàn)報(bào)道：應(yīng)用MTX 72h血藥濃度應(yīng)低于0.1μmol/L毒性反應(yīng)方可最小。

因此MTX療效和毒性取決于Cmax和Tmax；普通劑型和給藥途徑導(dǎo)致缺乏緩釋性，血藥濃度要么低于Cmin，要么高于Cmax；缺乏靶向性。二者導(dǎo)致毒性增加，療效下降。

脂質(zhì)體作為先進(jìn)藥物載體應(yīng)用于臨床主要優(yōu)勢體現(xiàn)在：增強(qiáng)藥物的溶解性；降低藥物毒性；賦予藥物靶向性；藥物的緩釋作用；提高對藥物的保護(hù)作用；通過融合作用將藥物送入細(xì)胞漿或細(xì)胞核中。

普通脂質(zhì)體同時(shí)也存在著一些缺點(diǎn)：(1)具有劑量依賴性藥物動力學(xué)特征；(2)體外物理穩(wěn)定性和體內(nèi)化學(xué)穩(wěn)定性(口服易被胃腸道內(nèi)消化液破壞)較差；(3)靜脈給藥后，易被MPS中的巨噬細(xì)胞吞噬，在體循環(huán)中的半衰期非常短，因而對腫瘤等靶器官的靶向治療作用差。這些缺點(diǎn)在一定程度上都限制了普通脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體在腫瘤化療中的應(yīng)用。如何減少或避免普通脂質(zhì)體與周圍介質(zhì)中各種成分的相互作用，減少在體內(nèi)被MPS吞噬，提高體內(nèi)外穩(wěn)定性，延長體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，使藥物在靶器官濃度高而在非靶組織中濃度低，這是當(dāng)今脂質(zhì)體研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種口服甲氨蝶呤脂質(zhì)體及其制備方法。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案是：一種口服甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體，它是由以下重量份數(shù)的原料制備而成：甲氨蝶呤15-25份；大豆卵磷脂110-130份；純度大于89％的磷脂酞絲氨酸25-35份；PH 值為7.4、濃度為20mmoL/L的脫氧膽酸鈉溶液15-25份；膽固醇70-80 份；無水乙醚2000-2200份。

一種制備上述口服甲氨蝶呤膽鹽脂質(zhì)體的方法，所述方法采用逆向蒸發(fā)法制備，它包括以下步驟：

(1)制備pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液；取濃度為11.876g/L的磷酸氫二鈉加入濃度為9.078g/L的磷酸二氫鈉中，其中磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉的體積比為8∶2，得pH＝7.4的磷酸鹽緩沖液待用；