[發明專利]一種他克莫司軟膏及其制備方法

在審

• 申請號: 201711233049.1
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN109820814A
• 公開（公告）日: 2019-05-31
• 發明（設計）人: 張欣;黃和意;柳瑩;黎文建;陶艷;江文敏
• 申請（專利權）人: 廣州邁達康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/436;A61K47/06;A61K47/14;A61K47/02;A61P17/00;A61P17/04
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本發明公開了一種他克莫司軟膏及其制備方法，屬于制藥領域。所述他克莫司軟膏，含有以下重量百分比的組分：他克莫司0.03％～0.1％；液體石蠟35％～60％；白凡士林40％～60％；石蠟4％～6％；西蜂蠟5％～7.5％；二氧化鈦0.7％～3％；碳酸丙烯酯3％～5％。本發明通過使用高酸值的西蜂蠟和特定的二氧化鈦，使他克莫司軟膏對熱對光更穩定，產品的質量明顯提升，改善了用藥安全性。本發明中他克莫司軟膏的制備工藝使用負壓均質的方法，為外用制劑的常規制備方法，簡單易行，易于放大生產，具有較強的實用性。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種外用軟膏的處方組成及其制備工藝，以他克莫司作為活性成分。

背景技術

他克莫司又名FK506，其化學名為[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧環己基)-1-甲乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。是1985年從鏈霉菌屬中分離出的發酵產物，由日本藤澤公司(現安斯泰來制藥公司)研究開發。臨床實驗表明，其在心、肝、腎、骨髓等移植中應用有很好的療效，同時他克莫司在治療特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)等自身免疫性疾病中也發揮著積極的作用。

特應性皮炎是一種以劇烈瘙癢為特征的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，其病因和發病機制尚不明確，但普遍認為與免疫功能異常有關。安斯泰來制藥公司生產的他克莫司軟膏(商品名：普特彼，規格：10g：10mg)(以下簡稱“普特彼”)分別于1999年、2001年首次獲得在日本、美國的國內上市，適用于因潛在危險而不宜使用傳統療法、或對傳統療法反應不充分、或無法耐受傳統療法的中到重度特應性皮炎患者。該軟膏為原研軟膏，目前已進口在國內上市銷售。

普特彼的成份為他克莫司、液狀石蠟、白凡士林、石蠟、白蜂蠟、碳酸丙烯酯。液狀石蠟、白凡士林、石蠟、白蜂蠟組成油相，碳酸丙烯酯為主藥的溶劑，但不溶于油相。他克莫司溶解于碳酸丙烯酯中，再以小液滴的形式均勻分散于油相中。經實驗證明，當軟膏處于較高溫度時不穩定，即小液滴容易聚集，使含量不均勻，接著更多的小液滴聚集，導致分層現象。普特彼在加速條件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下放置一個月，含量均勻度變差，軟膏逐漸分層。

同時，他克莫司對光不穩定，軟膏中的他克莫司在陽光或強光直接照射條件下很快降解。在用藥過程中，因光照而產生較多的雜質對人體的毒副作用較大，比如普通的刺激、過敏反應，甚至皮膚腫瘤的發生。根據普特彼的使用說明書，使用他克莫司軟膏期間，涂抹藥膏的用藥部位應注意避光，避免潛在的光毒性，這給予患者較大的不便。

所以，改進他克莫司軟膏的質量，提供一種對熱穩定和對光穩定的他克莫司軟膏是迫切需要的。

目前改進他克莫司軟膏熱穩定的文獻中是通過改變處方組成中有機溶劑的種類來提高他克莫司軟膏的熱穩定性，即保持藥物的含量均勻和減緩軟膏的分層。專利CN102885761A公開了一種他克莫司軟膏的制備工藝，其處方組成多添加了丙二醇，在凍融循環試驗中含量均勻度數據優于市售原研軟膏。專利CN103271826A公開了一種他克莫司軟膏的制備工藝，其處方組成多添加了丙二醇，在30℃條件下放置3個月的穩定性數據中，含量均勻度數據優于市售原研軟膏。如專利CN104127369A公開的一種他克莫司軟膏及其制備工藝，處方組成包含多種透皮促進劑，在60℃加熱10天未提到含量均勻度，但是含量數據優于市售原研軟膏。