[發明專利]一種阿昔替尼片劑組合物

在審

• 申請號: 201711231649.4
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107890462A
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: 孫愛梅
• 申請（專利權）人: 威海貫標信息科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4439;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/04;A61K47/02;A61K47/20;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種阿昔替尼片劑組合物，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

阿昔替尼（Axitinib），別名阿西替尼，化學名稱：N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺。阿昔替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要用于既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期腎細胞癌（RCC）的成人患者。阿西替尼由Pfizer公司開發，2012年1月27日FDA批準上市，有1 mg片和5 mg片2個規格。

阿昔替尼為白色粉末，熔點218.4℃，略容易聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，極微溶于乙腈，幾乎不溶于水。在20℃pH1.2鹽酸溶液中溶解度為0.8mg/ml，pH6.8磷酸鹽緩沖溶液中溶解度為0.2微克/ml，為典型的pH依賴型藥物。

中國專利申請CN104013589A公開了一種阿昔替尼崩解片，該技術控制阿昔替尼D₉₀在1-50微米范圍，并與親水性輔料組合，該技術存在含量均勻度超標的問題。

CN106913547A公開了另一種增加藥物制劑溶解度的技術，將阿昔替尼溶解于冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在氫氧化鈉的堿性溶液中，析出阿昔替尼與二氧化硅的復合物。然后再與填充劑、崩解劑等混合，制粒，壓片等。該技術工藝復雜，設備腐蝕嚴重，延長了GMP車間的生產線，增加了生產成本，不適用工業化生產。

試驗發現，按現有技術制備的阿昔替尼片一是存在含量均勻度不達標的問題，二是存放過程中有關物質變化較快的問題，導致片劑質量不穩定，甚至不符合臨床要求。

發明內容

【發明目的】

本發明的目的是提供一種適合工業化生產的、質量穩定的符合標準要求的阿昔替尼片制劑技術。

【技術方案】

本發明的技術方案是：一種阿昔替尼片劑組合物，單位劑量的組合物中，含有D90為100-120微米的阿昔替尼1-5mg，十二烷基硫酸鈉1.2-2.0mg，乳糖40-60mg，L-氨基酸10-22mg，磷酸氫鈣4-8mg，氣相二氧化硅4-9mg，硬脂酸鎂1-2mg。

試驗發現，粒度太小，靜電聚集嚴重，不利于含量均勻度的控制，粒度太大，對溶出度不利。本發明技術方案以D90為100-120微米的阿昔替尼制備制劑為最佳條件。

本發明技術方案中，阿昔替尼的粒度控制，磷酸氫鈣、十二烷基硫酸鈉、L-氨基酸、氣相二氧化硅的加入是完成本發明目的的必須條件。

本發明優選的技術方案是：單位劑量的組合物中，含有D90為100-120微米的阿昔替尼1-5mg，十二烷基硫酸鈉1.4-1.8mg，乳糖40-60mg，L-氨基酸14-18mg，磷酸氫鈣5.5-8mg，氣相二氧化硅5-7.6mg，硬脂酸鎂1-2mg。

本發明優選的技術方案是：單位劑量的組合物中，含有D90為110微米的阿昔替尼1-5mg，十二烷基硫酸鈉1.6mg，乳糖50mg，L-氨基酸16mg，磷酸氫鈣6mg，氣相二氧化硅6mg，硬脂酸鎂1.5mg。

本發明阿昔替尼片劑組合物的制備方法，包括以下步驟：

第一步 將阿昔替尼粉碎至需要的粒度，十二烷基硫酸鈉、乳糖、L-氨基酸、磷酸氫鈣、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂分別過100目篩；

第二步 稱取處方量的經第一步處理的阿昔替尼，加入處方量的L-氨基酸、十二烷基硫酸鈉、氣相二氧化硅，混勻；再加入二分之一處方量的乳糖，用無水乙醇潤濕制粒，25℃真空干燥，100目篩整粒；

第三步 第二步所得顆粒，加入處方量的磷酸氫鈣，剩余二分之一處方量的乳糖，混勻，用無水乙醇潤濕制粒，25℃真空干燥，100目篩整粒；

第四步 第三步所得顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，壓片，鋁塑包裝。

【有益效果】

本發明所述阿昔替尼片劑組合物，通過合理的配方調整及主藥的粒度控制，合理的提高了主藥的溶出度。本發明所述制備方法，使用了兩步制粒技術，一是有效的控制了含量均勻度在藥典要求的范圍內；二是對于溶出度有一定的提升作用；用無水潤濕制粒，有效的避免了壓片過程中水分的引入，對于片劑在存放過程中的溶出度穩定，起到了積極的作用。本發明技術提供了一種適合工業化生產的、質量穩定的符合標準要求的阿昔替尼片制劑技術。

【實施例與對照例】