[發(fā)明專(zhuān)利]一種鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711230547.0
• 申請(qǐng)日: 2017-11-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107827927B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃治炎;王俊亞;王作弟;任娟;張安;薛東;楊俊;劉建斌
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 陜西思爾生物科技有限公司;陜西師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/6558
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/6558
• 代理公司: 西安永生專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發(fā)明公開(kāi)了一種鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，該方法以甲基四唑溴代吡啶為親電試劑，N?噁唑烷酮苯基鹵化鋅為親核試劑，經(jīng)鎳催化的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)、原位脫保護(hù)，兩步一鍋得到藥物活性分子泰地唑利，磷酸單酯化泰地唑利即可得到磷酸泰地唑利。該方法的優(yōu)勢(shì)在于：1)原位合成和利用有機(jī)鋅試劑，避免了分離金屬試劑的繁瑣步驟；2)首次將便宜的鎳催化體系應(yīng)用于構(gòu)建磷酸泰地唑利核心骨架，其催化Negishi偶聯(lián)反應(yīng)的效率與當(dāng)前工業(yè)合成該分子所使用的鈀催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)相當(dāng)。這些顯著的優(yōu)勢(shì)有利于提高合成磷酸泰地唑利的效率，降低生產(chǎn)成本，使該發(fā)明具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗菌藥磷酸泰地唑利的合成方法。

背景技術(shù)

磷酸泰地唑利，又名磷酸泰地唑胺，英文名Tedizolid Phosphate，商品名為Sivextro(CAS No：856867-55-5)。磷酸泰地唑利是由Cubist公司所開(kāi)發(fā)的第二代噁唑酮類(lèi)抗生素，并于2014年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療金黃色葡萄球菌及各種鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌引起的皮膚或組織等感染。磷酸泰地唑利活性高，抗菌譜廣，用量是第一代利奈唑胺的三分之一，有望取代后者打下的近15億美元規(guī)模的市場(chǎng)。

合成磷酸泰地唑利的關(guān)鍵在于其核心骨架，即吡啶聯(lián)氟苯的構(gòu)建。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的合成其關(guān)鍵骨架的方法主要有兩大類(lèi)：

(1)鈀催化的Stille偶聯(lián)反應(yīng)合成磷酸泰地唑利。例如：2011年Sung-Hwa Yoon課題組(Eur.J.Med.Chem.2011,46,1027-1039.)先將氟苯部分做成有機(jī)錫試劑，然后在鈀催化下和溴代吡啶發(fā)生Stille偶聯(lián)，完成吡啶聯(lián)氟苯核心骨架的構(gòu)建。反應(yīng)方程式如下所示：

此方法固然有效，但是由于使用了有毒的有機(jī)錫試劑，對(duì)環(huán)境和藥物分子本身都帶來(lái)錫污染。因而，該方法并未應(yīng)用于該活性分子的大量合成。

(2)鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成磷酸泰地唑利。該方法需要把偶聯(lián)的兩部分中的其中一側(cè)制備成芳基硼酸，然后在鈀催化下經(jīng)Suzuki偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)磷酸泰地唑利基本骨架的構(gòu)建，例如：專(zhuān)利CN104592218(R₁為芐氧酰胺，R₂為氰基或甲基四唑)和WO2010042887，WO2016088101(R₁為惡唑酮片段，R₂為氰基或甲基四唑)，反應(yīng)方程式如下所示：

以及專(zhuān)利CN104327119(R₃為惡唑烷酮片段，R₄為氰基或甲基四唑)，反應(yīng)方程式如下所示：

通過(guò)鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成泰地唑利，避免了劇毒有機(jī)錫試劑的使用，這是目前工業(yè)上采用的合成磷酸泰地唑利的有效方法。然而，合成和分離芳基硼酸或硼酸酯，以及使用較昂貴的鈀催化劑無(wú)疑增加了操作步驟和總體成本。因而，開(kāi)發(fā)一種廉價(jià)的金屬催化體系、采用一鍋法合成磷酸泰地唑利關(guān)鍵骨架的新方法具有良好的應(yīng)用前景和市場(chǎng)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種鎳催化的多步一鍋合成磷酸泰地唑利關(guān)鍵骨架的方法。

解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案由下述步驟組成：

1、將式I化合物、堿、羥基保護(hù)試劑按摩爾比為1:1.1～1.5:1.1～1.5，在40～60℃下反應(yīng)6～12小時(shí)，分離純化，得到式II化合物；

式II中PG代表羥基保護(hù)基團(tuán)。