[發(fā)明專利]一種鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711230547.0
• 申請(qǐng)日: 2017-11-29
• 公開（公告）號(hào): CN107827927B
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃治炎;王俊亞;王作弟;任娟;張安;薛東;楊俊;劉建斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西思爾生物科技有限公司;陜西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F9/6558
• 分類號(hào): C07F9/6558
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

1.一種鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于它由下述步驟組成：

(1)將式I化合物、堿、羥基保護(hù)試劑按摩爾比為1:1.1～1.5:1.1～1.5，在40～60℃下反應(yīng)6～12小時(shí)，分離純化，得到式II化合物；

式II中PG代表羥基保護(hù)基團(tuán)；

(2)在無水無氧、-78℃下，將烷基鋰的正己烷溶液滴入式II化合物的四氫呋喃溶液中，滴加完后反應(yīng)30～60分鐘，再加入無水鹵化鋅的四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)20～30分鐘，將反應(yīng)液升至室溫，然后加入式IV化合物、膦配體和鎳源，室溫反應(yīng)6～18小時(shí)，用甲醇淬滅反應(yīng)，得到式V化合物；

上述的鎳源是雙-(1,5-環(huán)辛二烯)鎳、溴化鎳、碘化鎳或氯化鎳，其中鎳源是溴化鎳、碘化鎳或氯化鎳時(shí)需加入鎳源摩爾量1.5～2.5倍的異丙基氯化鎂；

上述的膦配體為三苯基磷、三環(huán)己基膦、1,2-雙(二苯基膦)乙烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚或1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵；

(3)將式V化合物在氟試劑下進(jìn)行脫保護(hù)，制備泰地唑利；

(4)將泰地唑利與三氯氧膦反應(yīng)得到磷酸泰地唑利。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步驟(1)中，所述的羥基保護(hù)試劑為對(duì)堿穩(wěn)定的硅基化試劑或烷基醚化試劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：所述的硅基化試劑為叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷中的任意一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步驟(1)中，所述的堿為咪唑、吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任意一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步驟(2)中，所述式II化合物、烷基鋰、無水鹵化鋅、式IV化合物、鎳源、膦配體的摩爾比為1:1:1.1～1.2:0.4～0.6:0.025～0.05:0.03～0.06。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：所述的鹵化鋅為氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步驟(2)中，所述的烷基鋰為正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鎳催化合成磷酸泰地唑利的方法，其特征在于：在步驟(3)中，所述的氟試劑為氟化銫、氟化鉀、四丁基氟化胺中的任意一種。