[發明專利]一種多溫區連續流微通道反應器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法

有效

• 申請號: 201711226642.3
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN107739313B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 任吉秋;楊昆;李海濤
• 申請（專利權）人: 黑龍江鑫創生物科技開發有限公司
• 主分類號: C07C215/76
• 分類號: C07C215/76;C07C213/02;C07C303/32;C07C309/46;B01J19/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 鄧宇

一種多溫區連續流微通道反應器合成4?氨基?3?氯苯酚的方法，屬于有機合成中抗癌類藥物合成領域。本發明解決了現有技術在合成4?氨基?3?氯苯酚過程中存在的原料不易制得、催化劑成本高、合成的中間產物中重氮鹽不穩定，從而造成的產物產率低、純度低、成本高及產物安全性能差等問題，本發明利用微通道反應器，以對氨基苯磺酸為起始原料，經過重氮化、重氮鹽的偶聯、偶氮化合物的還原三步反應得到目標產物4?氨基?3?氯苯酚。本發明方法可應用于4?氨基?3?氯苯酚大規模化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成中抗癌類藥物合成領域，具體涉及一種合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

背景技術

4-氨基-3-氯苯酚是制備酪氨酸激酶抑制劑替沃扎尼及晚期肝癌類藥物樂伐替尼的關鍵中間體，化學結構如下：

作為一種重要的醫藥化工中間體，4-氨基-3-氯苯酚也廣泛的運用到抗腫瘤、心血管疾病、神經疾病等藥物的設計合成中。

目前關于該化合物的合成方法主要有如下幾種：

1).J Chem Soc,Perkin TransⅡ,1981,(2)：1596-1598報道了一種通過Bamberger重排反應合成4-氨基-3-氯苯酚的方法，但是該方法使用了昂貴的重金屬鉑為催化劑，同時原料N-(2-氯苯基)羥胺不易制得。

2).US2446519(1944)報道了一種以鄰氯硝基苯為原料，在強酸與鉬鹽作催化劑的情況下引入羥基合成4-氨基-3-氯苯酚的方法，該方法有大量的副產物存在，實用性不高。

3).國內專利CN201310310007.9報道了一種以間氯苯酚為原料，經過重氮化與偶聯的方法在苯環上引入羥基來合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。該方法雖然路線短，但是重氮鹽不穩定、易爆等屬性使得工業規模化生產時難度較大。

由于4-氨基-3-氯苯酚在合成過程中存在反應路線長、反應條件苛刻、工藝副產物多等問題使得其售價在市場上一直居高不下，間接也提高了樂伐替尼及替沃扎尼原料藥的成本。因此探索一條高效、綠色、環保的4-氨基-3-氯苯酚的合成方法意義巨大。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種多溫區連續流微通道反應器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

該方法是以對氨基苯磺酸為起始原料，經過重氮化、重氮鹽的偶聯、偶氮化合物的還原三步反應得到目標產物4-氨基-3-氯苯酚，合成路線如下：

包括如下步驟：

(1)將對氨基苯磺酸、亞硝酸鈉和無機堿I溶于水，獲得的混合溶液作為物料I，將濃鹽酸稀釋液作為物料II，物料I和物料II進行重氮化反應，反應溫度為-5℃～20℃，停留時間為30s～60s，生成重氮鹽；

(2)將間氯苯酚和無機堿II溶于水，獲得的混合溶液作為物料III，步驟(1)得到的重氮鹽與物料III進行偶聯反應，反應的溫度為0℃～30℃，停留時間為20s～45s，得到偶氮化合物；

(3)向步驟(2)得到的偶氮化合物料液中加入金屬還原劑與化學還原劑，還原后得到目標產物4-氨基-3-氯苯酚；

其中，步驟(1)、(2)中所述重氮化反應、偶聯反應在微通道反應器中進行。

優選地：

步驟(1)所述無機堿I為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或其中幾種的混合，對氨基苯磺酸與無機堿I的摩爾比為(1:0.5)～(1:1.0)。

步驟(1)所述對氨基苯磺酸與亞硝酸鈉的摩爾比為1:1，對氨基苯磺酸與氯化氫的摩爾比為(1:2.5)～(1:4.0)。