[發明專利]蘋果酸卡博替尼及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711225990.9
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN109836382B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 范興寶;張亮;陳安豐;周炳城
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07C233/59;C07C231/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發明涉及一種蘋果酸卡博替尼及其中間體的制備方法，以4?氯?6,7?二甲氧基喹啉(I)為起始原料A經取代、縮合、成鹽得到N?(4?{[6,7?雙(甲氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?N?(4?氟苯基)環丙烷?1,1?二酸酰胺蘋果酸鹽(蘋果酸卡博替尼)。本發明與其他蘋果酸卡博替尼合成方法相比，原料便宜且易獲得，反應條件溫和，總體收率高，產物純度高，避免了高溫生產，降低了風險，簡化操作，更有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種蘋果酸卡博替尼及其中間體的的合成方法。

背景技術

蘋果酸卡博替尼(Cabozantinib(S)-malate)，化學名：N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N¹-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二酸酰胺蘋果酸鹽，是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinases inhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR-1,-2,-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2等。酪氨酸激酶在腫瘤的發生、發展過程中起著非常重要的作用，以酪氨酸激酶為靶點進行藥物研發已成為國際上抗腫瘤藥物研究的熱點。酪氨酸酶抑制劑通過抑制腫瘤細胞的損傷修復、使細胞分裂阻滯在G1期、誘導和維持細胞凋亡、抗新生血管形成等多途徑實現抗腫瘤效果；其抗癌譜廣，已經成為治療各種癌癥疾病的一線用藥。

蘋果酸卡博替尼無手性中心，其結構式為：

文獻報道的蘋果酸卡博替尼的合成方法有很多，根據最后縮合中間體的不同，可將其歸納為三類：

蘋果酸卡博替尼合成方法統計表

合成路線一^[1]：

專利WO2005030140^[1]是原研公司報道的化合物專利合成方法。該方法是分兩條路線分別制得3和5然后通過縮合來制備卡博替尼。其中一條路線是以環丙烷-1,1-二羧酸為原料，經縮合、取代來制備3。另一條路線是以1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮為原料經硝化、還原、環合、取代來制備5。

該方法縮合反應溫度高，且收率較低，不適合工業化生產。

合成路線二^[2]：

專利CN103459373A^[2]是原研公司的制備專利。該方法是分兩條路線分別制得3和6然后通過縮合來制備卡博替尼。其中一條路線是4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉以為原料，經氯代、取代來制備3。另一條路線是以環丙烷-1,1-二羧酸為原料經縮合、氯化來制備5，然后縮合制得卡博替尼。

路線二與路線一相比，雖具有反應溫度低、收率高、操作簡單等優點，但是其在制備3的時候需要在110℃下反應＞12小時，并且在制備6時，應用到了具有刺激性氣味的二氯亞砜，這些均不利于工業化生產。

合成路線三^[3]：

專利CN103664776A^[3]中報道的合成方法與路線一的合成路線很相近，該方法是以環丙烷-1,1-二羧酸乙酯為原料，經水解、縮合、水解、縮合等步驟來制備卡博替尼。

路線三與路線一相比，同樣具有反應溫度高，收率低，操作復雜等特點，故同樣不適合工業化生產。

因此，現有技術中蘋果酸卡博替尼的制備工藝普遍存在反應溫度高，時間長，且收率較低的缺點，或者大量使用刺激性試劑等不適合工業化生產的不足，尋找一條高效、簡便、環保且適合工業化生產的制備工藝是急需解決的技術問題。