[發明專利]蘋果酸卡博替尼及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201711225990.9
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN109836382B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 范興寶;張亮;陳安豐;周炳城
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07C233/59;C07C231/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

1.卡博替尼的制備方法，包括以下步驟：

式（II）化合物與式（VII）化合物在堿B作用下縮合得到卡博替尼；

其中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、苯基、苯甲基或苯乙基；

堿B為雙（三甲基硅基）氨化鈉；

反應溫度為-20℃~10℃。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法的反應溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞砜和乙腈。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法的反應溶劑為四氫呋喃。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與反應溶劑的重量體積比為100:1 g/L -20:1 g/L。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與反應溶劑的重量體積比為60:1 g/L -40:1 g/L。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與反應溶劑的重量體積比為50:1 g/L。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與式（VII）化合物的摩爾比為1:1-1:2。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與式（VII）化合物的摩爾比為1:1-1:1.5。

9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與式（VII）化合物的摩爾比為1:1.4。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與堿B的摩爾比為1：2~10。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述式（II）化合物與堿B的摩爾比為1：6~10。

12.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法的反應溫度為-5℃~5℃。

13.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還進一步包括將式（I）化合物在堿A作用下與4-氨基苯酚進行取代制備得到式（II）化合物；

所述堿A選自叔丁醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉和雙（三甲基硅基）氨化鈉中的一種或多種。

14.根據權利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述取代反應的反應溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞砜和乙腈。

15.根據權利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述取代反應的反應溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。

16.蘋果酸卡博替尼的制備方法，其特征在于，在權利要求1~15中任意一項所述步驟的基礎上，還進一步包括下列步驟：

式（III）化合物與蘋果酸作用下得到N-（4-｛[6,7-雙（甲氧基）喹啉-4-基]氧基｝苯基）-N¹-（4-氟苯基）環丙烷-1,1-二酸酰胺蘋果酸鹽；

17.根據權利要求16所述的方法，其特征在于，反應溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、異丙醇和乙腈。

18.根據權利要求17所述的方法，其特征在于，反應溶劑為四氫呋喃。