[發明專利]一種雙芳基取代的異惡唑化合物的定向制備方法及用途

在審

• 申請號: 201711225505.8
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN108047155A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 郭彥飛;孟祥燕;袁尚;董華成;黃鵬;張鍇;劉婷婷;閔濤
• 申請（專利權）人: 浙江震元制藥有限公司;南京海融醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08;G01N30/02;G01N30/74;G01N30/86
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種帕瑞昔布鈉雜質S，即N?｛3?[(5?甲基?4?苯基異惡唑?3?基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，以及其制備方法，屬于化學制藥技術領域。本方法以5?甲基?3,4?二苯基異惡唑為起始原料，通過控制反應條件和輔助試劑，使得在異惡唑環的3位苯環上增加了其間位連接上磺酰氯基團的比例；接著進行胺化反應，將結晶母液濃縮至干所得產物進行丙酰化，最后通過制備液相分離即得帕瑞昔布鈉雜質S。本發明所述高純度的帕瑞昔布鈉雜質S，可作為帕瑞昔布鈉成品檢測分析中的雜質標準品，從而提升帕瑞昔布鈉成品檢測分析對雜質的準確定位和定性，有利于加強對該雜質的控制，進而提高帕瑞昔布鈉成品質量。本發明提供的方法原料便宜易得，操作簡單，重現性好，HPLC純度≥99.5%。

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉相關異構體雜質S的制備方法，以及利用該雜質作為雜質對照品，在帕瑞昔布鈉原料藥和制劑中質量控制方面的用途。

背景技術

眾所周知，手術、創傷等傷害性刺激后炎性反應可導致炎性介質和致痛物質的釋放。除了直接致痛外，還可導致血管擴張，組織水腫，使得效應器感受靈敏度增加，痛閥降低，從而導致周圍行痛覺過敏。選擇性COX-2抑制劑可有效抑制外圍COX-2表達，減少外周前列腺素合成，從而發揮鎮痛抗炎作用，同時可抑制中樞COX-2表達，抑制中樞前列腺素合成二抑制疼痛超敏，發揮外周、中樞雙重鎮痛優勢。

帕瑞昔布鈉，化學名是N-｛[4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺鈉鹽，是全球第一個注射用選擇性環氧化酶-2抑制劑，屬于非甾體抗炎藥。帕瑞昔布鈉是伐地昔布的無活性前體藥物，注射后在體內經肝臟代謝為伐地昔布發揮作用。在一些手術模型中，帕瑞昔布鈉具有與注射用阿片類藥物相當的鎮痛效果，鎮痛效果可維持6~12小時或更長。臨床上用于術后疼痛的短期治療，其臨床療效已在口腔科，婦科，骨科等多種手術后的止痛治療中得到證實，且術后靜脈給予本品可減少嗎啡的用量，從而提高術后鎮痛的質量。

帕瑞昔布鈉的異構體雜質S，即N-｛3- [ (5-甲基-4-苯基異惡唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，是帕瑞昔布鈉合成過程中磺化發生在異惡唑3位取代的苯環的間位時，產生的異構體經過進一步胺化、丙酰化而來，可能殘留到帕瑞昔布鈉終產品中，影響產品質量。其結構式如下所示，

。

經檢索，尚未有關于該雜質S合成的文獻報道。因此，提供一種帕瑞昔布鈉異構體雜質S的合成方法，用于雜質對照品的制備具有重要的現實意義。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種帕瑞昔布鈉異構體雜質S，即N-｛3- [ (5-甲基-4-苯基異惡唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺的合成方法，該合成方法具有操作簡單，原料便宜易得，收率高，純度高等優點。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的。

本發明合成并提供了一種帕瑞昔布鈉的異構體雜質S，即N-｛3- [ (5-甲基-4-苯基異惡唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，其結構如式1化合物所示，

。

優選地，本發明所述的異構體雜質S，其高效液相純度為大于等于98.5%，優選為大于等于99.0%，更加優選為大于等于99.5%；該雜質的用途是用于帕瑞昔布鈉的有關物質對照品，或者用于帕瑞昔布鈉的雜質鑒定。