[發明專利]一種雙芳基取代的異惡唑化合物的定向制備方法及用途

在審

• 申請號: 201711225505.8
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN108047155A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 郭彥飛;孟祥燕;袁尚;董華成;黃鵬;張鍇;劉婷婷;閔濤
• 申請（專利權）人: 浙江震元制藥有限公司;南京海融醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08;G01N30/02;G01N30/74;G01N30/86
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種帕瑞昔布鈉的異構體雜質S，即N-｛3- [ (5-甲基-4-苯基異惡唑-3-基)苯基]磺酰基｝丙酰胺，其結構如式1化合物所示，

。

2.根據權利要求1所述的雜質，其特征在于，所述雜質的高效液相純度為大于等于98.5%，優選為大于等于99.0%，更加優選為大于等于99.5%；該雜質的用途是用于帕瑞昔布鈉的有關物質對照品，或者用于帕瑞昔布鈉的雜質鑒定。

3.權利要求1或2所述的雜質作為雜質對照品，在帕瑞昔布鈉原料藥和制劑的質量控制中的用途。

4.根據權利要求3所述的用途，其特征在于，其采用的雜質分析方法為高效液相色譜法，其計算方法選自外標法，加校正因子的自身對照法，不加校正因子的自身對照法，峰面積歸一化法中的一種。

5.根據權利要求1或2所述的雜質，其特征在于，其化學結構是式1化合物的堿式金屬鹽，優選自：鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鋰鹽中的一種，更加優選的是鈉鹽。

6.一種制備如權利要求1或2所述雜質的方法，其特征在于，包含如下步驟：

（1）將式2化合物，濃硫酸以及輔助試劑混合均勻，在溫度-10℃～20℃下，緩慢滴加氯磺酸，滴加完畢，攪拌0.5～1h；升溫至60～80℃反應3～10h；再降溫到30℃以下，將反應液緩慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到含有式3化合物的產物；

（2）向步驟1所得含有式3化合物的產物中加入二氯甲烷，降溫到10℃以下，緩慢加入氨水，維持內溫在0～10℃，滴加完畢，保溫反應1h；再加入適量氨水，調節水層pH值大于等于11；接著升溫到30℃，攪拌反應3～10h，濃縮除去二氯甲烷，過濾所得固體，向所得固體中加入酮類溶劑，加熱溶解后過濾，濾液在回流狀態下，緩慢加入異丙醇和水的混合溶劑，加畢，在0～5℃攪拌8～15h，過濾，濾液濃縮至干，得到含有式4化合物的產物；

（3）向步驟2所得含有式4化合物的產物中，加入對二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺，攪拌均勻，控制溫度在10±2℃下，緩慢滴加丙酸酐，滴加完畢，在溫度25±2℃下反應8～15h，TLC監控反應完全，降溫至0～5℃，加入純化水，用鹽酸溶液調節水層pH為2～3，攪拌15～30min，靜置分層，有機相依次用純化水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮至干，所得丙酰化產物中加入無水乙醇，加熱至70～85℃溶解，在攪拌下緩慢加入純化水，加畢，降溫至20～30℃，攪拌析晶3～10h，過濾，濾液中加入乙酸乙酯，萃取分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到包含式1化合物的產物；

（4）通過分離純化的方法，得到高純度的帕瑞昔布鈉的異構體雜質S，即式1化合物。