[發(fā)明專利]一種包載疏水性藥物的具靶向和放療增敏雙重功能脂質(zhì)-聚合物、其制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711224581.7
• 申請(qǐng)日: 2017-11-28
• 公開（公告）號(hào): CN107982217B
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉洪梅;于如同;王臻;華磊;趙亮;鞠海晨;孔素東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K41/00;A61K31/704;A61K31/4188;A61K31/4178;A61K31/795;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州謹(jǐn)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32295
• 代理人: 孫萬玲

本發(fā)明公開一種包載疏水性抗癌藥物的具靶向和放療增敏雙重功能脂質(zhì)?聚合物，包括具靶向作用的脂質(zhì)分子、放療增敏作用聚硝基咪唑有機(jī)聚合物和疏水性抗癌藥物：脂質(zhì)分子中，將帶有靶向作用的多肽、靶向分子通過化學(xué)反應(yīng)制備成具靶向作用脂質(zhì)分子(DSPE?PEG?靶頭)、大豆卵磷脂、DSPE?PEG，將具放療增敏作用功能基團(tuán)硝基咪唑通過聚合作用形成疏水聚硝基咪唑有機(jī)聚合物，將靶向脂質(zhì)分子、大豆卵磷脂、聚硝基咪唑有機(jī)聚合物和疏水抗癌藥物通過親疏水組裝的形式制備成上述聚合物。提高放療敏感性，增強(qiáng)放療和化療對(duì)腫瘤協(xié)同治療的療效，降低毒副作用；實(shí)現(xiàn)同步放療增敏劑與抗癌藥物分子的治療作用，具備臨床應(yīng)用性和現(xiàn)實(shí)治療意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種包載疏水性抗癌藥物的具靶向和放療增敏雙重功能脂質(zhì)-聚合物、其制備方法及其應(yīng)用，屬于腫瘤藥物制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

腫瘤的治療目前仍以手術(shù)及放、化療為主。放療和化療的協(xié)同治療腫瘤成為腫瘤治療的主要手段，近幾年許多研究證實(shí)，同步放化療的療效與放療和化療分開進(jìn)行相比，其治療效果較好，同時(shí)降低了放療和化療帶給機(jī)體的毒副作用。

近年來腫瘤放療的患者與日俱增，由于實(shí)體腫瘤缺氧現(xiàn)象的存在，即使用最大可能的照射劑量或改變照射方法，仍然很難根治腫瘤。為了有效的根治腫瘤，科學(xué)家們采用放療增敏劑或放療和化療結(jié)合的方式來提高放療的療效。(1)放療增敏劑：50年代后期科學(xué)家們開始研究放療增敏劑，合成了一系列硝基咪唑類化合物，該類化合物對(duì)乏氧細(xì)胞具有特異性的放療增敏作用。但是大部分該類增敏劑都是通過靜脈滴注的方式給藥，需要大劑量才能產(chǎn)生增敏作用，同時(shí)引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒副作用。再者腫瘤細(xì)胞高度耐輻射性的重要原因之一是其所處的微環(huán)境為缺氧環(huán)境，減少了氧自由基對(duì)DNA增殖的損傷。且越來越多的研究表明，放射治療前腫瘤組織的缺氧程度與放射治療后患者的總體生存期密切相關(guān)。因此，研發(fā)安全高效的缺氧放射增敏劑已成為腫瘤治療的當(dāng)務(wù)之急。硝基咪唑化合物作為傳統(tǒng)的缺氧放療增敏劑，其增敏的主要原因是在乏氧情況下，與氧類似能通過轉(zhuǎn)移電子使受放射損傷的靶分子自由基不能重新獲得電子而影響修復(fù)，進(jìn)而固定DNA鏈斷裂損傷導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。因此，提高腫瘤組織的藥物濃度同時(shí)減少藥物對(duì)非腫瘤組織的毒副作用，成為使用此類放療增敏劑面臨的主要問題。(2)放化療結(jié)合的方式：臨床上同步放化療治療腫瘤，取得了一定的療效，但是放療和化療治療疊加的毒副作用對(duì)機(jī)體影響嚴(yán)重。因此，降低腫瘤藥物的毒副作用，同時(shí)有效地實(shí)現(xiàn)放療和化療的治療效果，是提高放化療治療腫瘤的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述存在的技術(shù)不足，本發(fā)明的目的是提供一種包載疏水性抗癌藥物的具靶向和放療增敏雙重功能脂質(zhì)-聚合物，包括脂質(zhì)分子、具放療增敏作用的硝基咪唑有機(jī)聚合物和疏水抗癌藥物；該脂質(zhì)分子包括DSPE-PEG-靶頭、大豆卵磷脂、DSPE-PEG；具有放療增敏作用的硝基咪唑有機(jī)聚合物通過親疏水自組裝的形式組成的；所述的具靶向和放療增敏雙重功能脂質(zhì)-聚合物中各原料及其質(zhì)量百分比為：聚硝基咪唑有機(jī)聚合物，物質(zhì)的量比為25～90％；大豆卵磷脂物質(zhì)的量比為5～50％；DSPE-PEG物質(zhì)的量比為1～40％；DSPE-PEG-靶頭靶向脂質(zhì)分子物質(zhì)的量比為0.1～10％；所述的疏水性抗癌藥物通過疏水作用包載入脂質(zhì)-聚合物納米載體中，疏水性抗癌藥物用量占脂質(zhì)-聚合物納米載體質(zhì)量的 5～20％；所述的具放療增敏功能的聚硝基咪唑聚合物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

基團(tuán)R為：

所述的基團(tuán)R中：

當(dāng)R1為氫；R2為亞甲基；R3為甲基；R4為硝基；

當(dāng)R1為氫；R2為亞乙基；R3為甲基；R4為硝基；

當(dāng)R1為羥基；R2為亞甲基；R3為甲基；R4為硝基；

當(dāng)R1為氫，R2為亞乙基；R3為硝基；R4為氫；

n優(yōu)化為8-60的聚合度。