[發明專利]一種合成DL?鹽酸麻黃堿的方法

在審

• 申請號: 201711222082.4
• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN107892651A
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: 王惠嘉;李晨;陳科;張忠旗;郭添;王慧;楊小琳;趙金禮
• 申請（專利權）人: 陜西慧康生物科技有限責任公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C215/30
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司61201
• 代理人: 高雪霞

技術領域

本發明涉及一種采用化學方法合成DL-鹽酸麻黃堿的方法，具體涉及一種以DL-苯丙醇胺為起始原料，經甲酰化、還原、酸化合成DL-鹽酸麻黃堿的方法。

背景技術

麻黃是我國的特產藥材，早在一個世紀之前就有學者從麻黃中發現了麻黃堿，但直到我國藥理學家陳克恢于1923年到1930年闡明麻黃堿的藥理作用后，才引起歐美各國對麻黃生物堿的重視。近些年，麻黃堿和偽麻黃堿的應用領域進一步發展，被廣泛應用于各種制劑中。我國是天然麻黃草提取麻黃堿的唯一生產國，產品暢銷世界50多個國家和地區。

近些年，由于麻黃草的大量開采，導致土地沙化嚴重以及資源枯竭，原來靠提取天然麻黃堿為主要生產工藝的方法已經慢慢不能滿足社會的需求，因此人工合成麻黃堿和偽麻黃堿則漸漸成為未來發展的趨勢。

申請號為200910113358.4的中國發明專利公開了一種制備麻黃堿的方法，該方法以甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料，通過采用適當的還原劑將其還原為麻黃堿。此方法存在如下缺點：甲胺基苯丙酮也叫甲基卡西酮，是一種新型毒品，是國家明文規定嚴禁的毒品，以它為原料來生產麻黃堿是不被允許的，同樣也是不可能的，一般犯罪分子提取麻黃草中的麻黃素一個用途就是為了用麻黃堿來合成甲卡西酮和其它毒品。甲卡西酮本身的價格也遠高于麻黃堿，因此，用甲胺基苯丙酮的鹽酸鹽為原料合成麻黃堿是不可能的。

鹽酸苯丙醇胺，即DL-苯丙醇胺的鹽酸鹽，是之前感冒藥的主要成分，用于感冒，緩解鼻充血(鼻塞)、打噴嚏、咳嗽癥狀。常與解熱鎮痛藥、抗組織胺藥組成復方制劑，用以緩解感冒癥狀。其為α-腎上腺素受體激動劑，已收載于澳、英、美、法、德、意、新西蘭、葡、瑞士、歐洲等國藥典。后因為發現鹽酸苯丙醇胺有強烈的副作用，易出現過敏、心律失常、高血壓、急性腎衰、失眠等嚴重不良反應，因此已經被國家藥監局下令停用。但是之前大量生產的苯丙醇胺以及可以規模化生產苯丙醇胺的工藝就被荒廢掉。

發明內容

本發明的目的在于將DL-苯丙醇胺通過化學手段轉化為DL-鹽酸麻黃堿，既實現DL-鹽酸麻黃堿的有效合成，同時也能實現DL-苯丙醇胺變廢為寶。

為達到上述目的，本發明所采用的技術方案由下述步驟組成：

1、將DL-苯丙醇胺在甲酸乙酯中回流反應，生成DL-N-甲酰苯丙醇胺。

2、將DL-N-甲酰苯丙醇胺經硼烷還原、鹽酸酸化，生成DL-鹽酸麻黃堿。

上述步驟1中，優選DL-苯丙醇胺與甲酸乙酯的質量-體積比為15～25g:100mL。

上述步驟1中，優選將DL-苯丙醇胺在甲酸乙酯中50～65℃回流反應3～12小時，進一步優選在60℃回流反應5～6小時。

上述步驟2中，優選DL-N-甲酰苯丙醇胺與硼烷的摩爾比為1:1.5～2.5。

上述步驟2中，優選在0～10℃下將DL-N-甲酰苯丙醇胺經硼烷還原3～12小時，進一步優選在5℃下還原5～6小時。

相對于現有技術，本發明合成DL-鹽酸麻黃堿的方法具有如下優點：

1、本發明實現了DL-苯丙醇胺的變廢為寶，將國家禁用的DL-苯丙醇胺轉化為了DL-鹽酸麻黃堿。

2、本發明整個工藝非常簡單，便于操作，便于回收溶劑，對環境無污染，非常容易產業化。

附圖說明

圖1是實施例1合成的DL-鹽酸麻黃堿的質譜圖。

圖2是實施例1合成的DL-鹽酸麻黃堿的¹H NMR圖。

圖3是實施例1合成的DL-鹽酸麻黃堿的高效液相色譜圖。

具體實施方式

下面結合附圖和實例對本發明進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不僅限于這些實例。

實施例1

1、將15.1g DL-苯丙醇胺與100mL甲酸乙酯加入到反應瓶中，加熱到60℃回流反應5小時，TLC顯示原料完全反應完全，35℃減壓濃縮，回收甲酸乙酯，得到17.9g DL-N-甲酰苯丙醇胺，產率100％。

2、將17.9g(0.1mol)DL-N-甲酰苯丙醇胺與100mL四氫呋喃加入到反應瓶中，攪拌溶解清澈，降溫至0～5℃，然后滴加200mL 1mol/L硼烷四氫呋喃溶液，滴加完后，在5℃下攪拌反應5小時，滴加100mL甲醇淬滅反應，35℃減壓蒸干溶劑，加入150mL 1mol/L的鹽酸水溶液，常溫攪拌3小時，加入乙酸乙酯洗3遍，水層40℃減壓蒸干，加入100mL丙酮，出現大量白色固體，攪拌1小時后，過濾，得到DL-鹽酸麻黃堿17g，產率85％。