[發明專利]硝呋太爾的制備方法

有效

• 申請號: 201711215085.5
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN108084174B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 伊茂聰;孫濱;許蕾;馬慶雙;張新余;王曉光;張寧
• 申請（專利權）人: 北京金城泰爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D307/71;C07D263/20
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種硝呋太爾的制備方法。包括如下步驟：以環氧丙甲硫醚為起始原料，與肼基甲酸叔丁酯進行開環反應得到N'?(2?羥基?3?甲硫基?丙基)?肼甲酸叔丁酯；在溴化亞銅的催化作用下與尿素進行關環反應，得到關鍵中間體N?(Boc?氨基)?5?甲硫基甲基?2?噁唑烷酮；5?硝基糠醛二乙酯在三氟乙酸的作用下水解得到5?硝基糠醛，與N?(Boc?氨基)?5?甲硫基甲基?2?噁唑烷酮縮合，得到硝呋太爾。本發明工藝路線選用價廉易得的試劑，降低操作難度和反應后處理負擔，減少環境危害，保障了生產安全，是制備硝呋太爾的簡單、綠色、經濟的工藝路線。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種硝呋太爾的制備方法。

背景技術

5-[(甲硫基)甲基]-3-{[(5-硝基-2-呋喃)亞甲基]氨基}-2-噁唑烷酮，中文名：硝呋太爾，英文名：Nifutatel，是由意大利普利化學公司開發生產的一個主要用于婦科性感染的藥物，該藥是一個廣譜的抗菌素，尤其是對婦科感染的常見病原體如革蘭式陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體等均有較強的殺滅作用，對治療婦科常見的由滴蟲、白色念珠球菌、細菌等引起的陰道感染有較好的療效。現在以片劑、膠囊、栓劑等劑型在我國及其他許多國家上市。

硝呋太爾的化學結構如下：

硝呋太爾已經公開報道的合成路線主要有以下幾種：

路線一：比利時專利[Belg Pat.635608(1963):CA61:16069c]，最早公開了硝呋太爾的合成路線，合成路線如下所示：

該路線是先將氯代環丙烷與甲硫醇進行開環，得到化合物3`，再與水合肼進行取代反應，得到化合物4，化合物4在金屬鈉的催化作用下，與碳酸二乙酯反應得到化合物5。5-硝基糠醛二乙酯在硫酸作用下分解，制備化合物6即5-硝基糠醛，化合物6與化合物5縮合，再進行精制，得到硝呋太爾精品。

路線二：法國專利[Fr.M4544(1966):CA66:59221a]在比利時專利的基礎上，將甲硫醇用甲硫醇鈉替代，合成路線如下所示：

該路線與路線一相似，不同之處是在制備化合物4時，使用甲硫醇鈉先進行取代反應，再與水合肼進行開環反應，用甲硫醇鈉代替甲硫醇。

通過充分研究上述兩條路線，發現上述兩條路線中存在的主要問題是：

(1)化合物3、化合物4的分離過程多是采用高真空蒸餾，對設備的要求高，操作難度大，收率低，由于使用的甲硫醇和甲硫醇鈉具有惡臭味，極易造成環境的破壞，有著較大的環保壓力；

(2)在制備噁唑烷酮的工藝中，由化合物4合成化合物5時，使用了甲醇鈉/甲醇體系，也使用了金屬鈉，有很大的安全隱患，極易造成燃燒爆炸，需要嚴格地進行投料以及生產操作。

路線三：李志萬等人,抗感染藥物硝呋太爾的合成工藝改進,解放軍藥學學報,第21卷第4期,2005，在上述兩條路線的基礎上，為避免使用惡臭的甲硫醇、甲硫醇鈉，使用硫酸二甲酯和硫脲進行硫醚的合成。

中國專利CN100516063C也公開了一條與文獻報道相似的工藝路線，如下所示：

路線三與路線一和路線二相比較，最大的優勢在于使用硫酸二甲酯與硫脲的條件進行制備化合物4，避免了甲硫醇鈉和甲硫醇使用過程中產生的惡臭，但是李志萬等人報道的路線長、收率偏低，而專利CN100516063C利用氫化鈉進行環合制備化合物5。路線三雖然比前兩條路線有一定的先進性，但還是存在一定的缺點：

(1)硫酸二甲酯的毒性較大，造成工藝的操作難度變大；