[發明專利]硝呋太爾的制備方法

有效

• 申請號: 201711215085.5
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN108084174B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 伊茂聰;孫濱;許蕾;馬慶雙;張新余;王曉光;張寧
• 申請（專利權）人: 北京金城泰爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D307/71;C07D263/20
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

1.一種硝呋太爾的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）以環氧丙甲硫醚為起始原料，與肼基甲酸叔丁酯進行開環反應，得到N'-(2-羥基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯；

（2）在溴化亞銅的催化作用下，N'-(2-羥基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯與尿素進行關環反應，得到N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；

（3）在三氟乙酸的作用下，5-硝基糠醛二乙酯水解得到5-硝基糠醛，5-硝基糠醛與N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮進行縮合反應，得到硝呋太爾；

其合成過程如下：

；

步驟（1）中，以水為溶劑，以環氧丙甲硫醚為起始原料，與肼基甲酸叔丁酯開環反應，得到N'-(2-羥基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯；

步驟（2）中，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在溴化亞銅的催化作用下，N'-(2-羥基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯與尿素進行關環反應，得到N-(Boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮。

2.根據權利要求1所述的硝呋太爾的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，開環反應時間為4～8h，開環反應溫度為70～90℃。

3.根據權利要求1所述的硝呋太爾的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，環氧丙甲硫醚與肼基甲酸叔丁酯的摩爾比為1.0:1.2～2.0。

4.根據權利要求1所述的硝呋太爾的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，關環反應時間為4～8h，關環反應溫度為70～120℃。

5.根據權利要求1所述的硝呋太爾的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，N'-(2-羥基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯、溴化亞銅、尿素的摩爾比為1.0:0.2～0.6:1.5～3.0。

6.根據權利要求1所述的硝呋太爾的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，室溫條件下，先將5-硝基糠醛二乙酯溶解在溶劑中，再在三氟乙酸的作用下，水解制備5-硝基糠醛。

7.根據權利要求6所述的硝呋太爾的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，溶劑為95wt.%甲醇或95 wt.%乙醇。

8.根據權利要求6所述的硝呋太爾的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，5-硝基糠醛二乙酯、三氟乙酸的摩爾比為1.0:1.0～2.0，水解時間為6～10h，縮合反應時間為2～3h。