[發(fā)明專利]一種阿托品類藥物緩釋滴眼液及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711214786.7
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN107982212A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李大偉;周光大;林建華
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州赫爾斯科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/46;A61K47/69;A61P27/10;A61K31/045;A61K31/4415;A61K31/704;A61K36/534
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11285
• 代理人: 淳于媛,張廣育

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿托品類藥物滴眼液，具體而言，涉及一種阿托品類藥物緩釋滴眼液及其制備方法。

背景技術(shù)

據(jù)中國、美國、澳大利亞合作開展的一項防治兒童近視調(diào)查顯示，我國近視眼人數(shù)已近4.5億，近視發(fā)病人數(shù)位居世界第一，近視發(fā)生率已經(jīng)達到世界平均水平的1.5倍，青少年近視發(fā)生率更是高達50％至60％。

我國是近視眼的高發(fā)地區(qū)，青少年近視眼的患病率逐年升高，并有向低齡化、高度數(shù)發(fā)展的趨勢。隨著我國青少年學生的學習壓力不斷增大，當前我國青少年人群成為了近視的主要發(fā)病群體，對其日后的工作學習以及生活等造成了極大影響，成為了當前疾病控制工作的重中之重。近視眼不僅僅是醫(yī)學問題，而且已成為廣大群眾所共同關(guān)心的社會問題。

如何切實有效地防治近視、保護青少年視力，是當前急需解決的大事。國家衛(wèi)計委、國家教育部和國家體育總局在共同發(fā)布的文件【2016】43號中要求，為有效控制我國青少年兒童近視發(fā)病率，提高青少年兒童視力健康水平，要注重早期發(fā)現(xiàn)，采取有效干預措施，做到早發(fā)現(xiàn)、早干預，早期發(fā)現(xiàn)近視的傾向或趨勢，制訂跟蹤干預措施，盡最大努力減少近視特別是高度近視。因此對青少年人群中的近視發(fā)生進行及時有效的預防非常重要。減少用眼時間、提倡衛(wèi)生用眼以及做眼保健操等方法是最為常見以及普遍的手段，但隨著我國當前青少年學習壓力的不斷提升，尤其是小學、初中、高中學生面對考試的巨大壓力，減少用眼時間并不現(xiàn)實，在這樣的前提下，通過藥物等方法對近視進行預防非常重要。

經(jīng)過新加坡、美國等國的專家學者多年的研究證實，阿托品類藥物是目前最為有效的預防青少年兒童近視的藥物。通過使用阿托品類藥物治療，能夠讓青少年兒童原本緊張的睫狀肌得到迅速的恢復，并在睡眠過程中對其調(diào)節(jié)功能進行進一步恢復。而且研究發(fā)現(xiàn)，在一定的濃度限度范圍內(nèi)，阿托品類藥物在溶液中的濃度越高，治療和預防近視的效果越好。但是與此同時，臨床研究過程中發(fā)現(xiàn)，高濃度的阿托品類藥物會伴隨有很多不良反應(yīng)和副作用，比如變應(yīng)性皮炎、眼睛調(diào)節(jié)力下降、散瞳作用強、過敏性瞼緣炎、過敏性結(jié)膜炎(如視物不清、畏光、流淚等癥狀)、視野模糊、瞳孔散大、視網(wǎng)膜光損害等，給青少年兒童的健康帶來危害和安全隱患，導致阿托品類藥物滴眼液的廣泛應(yīng)用受到限制。根據(jù)臨床研究的結(jié)果判斷，造成副作用的原因很可能是阿托品類藥物瞬間作用于人眼局部的濃度太高所致，因為臨床實驗過程中發(fā)現(xiàn)，當阿托品類藥物作用于人眼局部的濃度降低，則副作用將會逐漸降低，但是藥效也會相應(yīng)降低。加上阿托品本身為醫(yī)療用有毒的藥品，當高濃度的阿托品類藥物短時間作用于人眼，也會對人眼產(chǎn)生毒副作用。

另一方面，由于阿托品本身有風化性，并且分子中含有小分子酯鍵和共軛雙鍵及甲苯式側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，導致它極不穩(wěn)定，因此阿托品類藥物滴眼液在制備、生產(chǎn)和長期儲存過程中，如果處置方式不當，就會受到溫度、光照、溶液pH、儲存時間等的影響，特別是在水溶液中，受到水分子氫鍵的作用，阿托品在溶液中很容易發(fā)生變質(zhì)甚至失效，產(chǎn)生相應(yīng)的醇或者酸或者其他中間產(chǎn)物。這些產(chǎn)物不但不具有臨床藥效，而且患者使用變質(zhì)的滴眼液時，可能還會存在一定的安全隱患并且產(chǎn)生副作用。

因此尋找合適的方法技術(shù)，使得既可以有效發(fā)揮阿托品類藥物的藥效，避免因在非常短的時間內(nèi)作用于人眼局部的濃度過高造成的副作用，又可以保證主藥穩(wěn)定性，使其不易發(fā)生變質(zhì)，不對人身體造成傷害，保證安全用藥是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對傳統(tǒng)阿托品類藥物滴眼液在使用過程中瞬間作用于人眼局部的濃度太高以及滴眼液中的主藥穩(wěn)定性較低，長期使用對人眼副作用比較大，導致阿托品類藥物滴眼液的應(yīng)用范圍嚴重受限等弊端，提供了一種阿托品類藥物緩釋滴眼液及其制備方法。

本發(fā)明第一方面涉及一種阿托品類藥物緩釋滴眼液，其包括0.001％～10％(w/v)的阿托品類藥物包合物；所述阿托品類藥物包合物由阿托品類藥物與宿主化合物通過包合作用得到。

在優(yōu)選的實施方案中，所述阿托品類藥物為硫酸阿托品，硫酸顛茄堿，混旋莨菪堿，硫酸DL-莨菪堿，阿托品或其他以阿托品為中間體制成的下游產(chǎn)品、衍生物或與阿托品結(jié)構(gòu)類似的如莨菪堿等莨菪烷衍生物類生物堿等。

在優(yōu)選的實施方案中，所述宿主化合物為環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。所述宿主化合物還可以為其他具有類似包絡(luò)功能和良好生物相容性、安全性的藥用輔料。

在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的阿托品類藥物緩釋滴眼液由以下各物質(zhì)組成：

(A)阿托品類藥物包合物，0.001％～10％(w/v)；